- AstraZenecas kombination av långverkande antikroppar rapporteras vara (preliminärt) effektiva för att profylaktiskt förebygga symptomatisk COVID-19. Samma skyddseffekt har redan rapporterats för Regenerons liknande antikroppscocktail (punkt 1-2). AstraZenecas preparat uppvisar därtill även effekt mot sjukhuskrävande och dödlig COVID-19, något som Regenerons antikroppscocktail har publicerad data för.
- Mercks och särskilt Pfizers orala preparat (punkt 3) tycks effektiva för att minska risken för svår/sjukhuskrävande COVID-19.
- Pfizers preparat har glädjande nog sannolikt även verkan mot många andra coronavirus (se punkt 4 där jag även går igenom hur preparatet togs fram).
Detta kan innebära att det kanske även kan användas mot de förkylningar som orsakas av coronavirus, samt mot eventuella framtida utbrott av andra (nya) coronavirus.
1. AstraZenecas monoklonala antikroppar tycks ha profylaktisk skyddseffekt mot symptomatisk COVID-19
AstraZenecas läkemedel går under namnet AZD7442 – snart EVUSHELD – och består av två långverkande antikroppar (tixagevimab & cilgavimab). De nya resultaten kommer från två pågående randomiserade studier av ovaccinerade personer, med studienamnen “Provent” & “Tackle“.
Denna cocktail ges i doseringen 300-600 mg. Terapin kräver en dos (intramuskulär injektion): Den beskrivs som en singeldos men kräver 2 injektioner, som ges nära inpå varandra.
När antikropparna har injicerats cirkulerar de i månader och ger långtidsskydd i åtminstone 6 månader, men ev. upp till 12 månader (det är AstraZenecas förhoppning; se även denna Twitter-tråd)
- I de nya studierna hade 75-90% underliggande komorbiditeter och i deras större studie var 43% över 60 års ålder.
- Skyddseffekten (profylaktiskt) mot att utveckla symtomatisk COVID-19 var 83%, i den större studien (nära 5000 deltagare). Detta tycks vara över den hittills inkluderade studieperioden (6 månader; ska följas upp till 12 månader).
- Antikropps-cocktailen medförde i den andra studien en riskreduktion på 88% mot allvarlig eller dödlig COVID-19, när den gavs ≤3 dagar efter symtomdebut.
- Eftersom det är en (intramuskulär) injektion kan den i första hand antagligen användas inom någon vårdmiljö (poliklinisk är en del av studiedesignen).
- Däremot kan antivirala piller från Pfizer (Paxlovid) & Merck (Molnupiravir) administreras ännu lättare hemma. Men de studerade användningsområdena är också helt olika:
- Pfizers (Paxlovid) och Mercks (Molnupiravir) undersöktes för effekt mot allvarlig eller dödlig covid-19.
- Den nya långtidscocktailen från AstraZeneca (liksom Regenerons, se nedan) har däremot också studerats för att förebygga symptomatisk COVID-19. Eftersom det är antikroppar blir liknelsen till nuvarande vacciner ganska passande.
AstraZenecas antikroppscocktail granskas för närvarande (sedan oktober) av EU:s läkemedelsmyndighet EMA, men även av motsvarande myndighet i Australien.
Antikropparna i AstraZeneca-studien kommer från B-celler från konvalescenta individer (efter COVID-19). Antikropparna är riktade mot två olika delar av Spike-proteinet, något som sannolikt minskar risk för att SARS-CoV-2 utvecklar terapeutisk resistens.
Tixagevimab (en av de två antikropparna) kan ha minskad bindning till beta- och gammavarianterna (B.1.351 & P.1), men Delta som nu dominerar har mindre “immune escape” jämfört med beta (se t.ex. denna studie i tidskriften Cell).
2. Regeneron-antikropparna är också ett effektivt profylax mot symptomatisk COVID-19
Regeneron har också genomfört en randomiserad fas 3-studie för deras monoklonala antikropps-cocktail. Den har redan publicerats i New England Journal of Medicine. Resultaten visade att den subkutana injektionsformen av deras cocktail (som kallas REGEN-COV) har hög skyddseffekt:
- I studien ingick 1505 asymptomatiska, friska individer ≥12 år, som befann sig i ett hushåll där någon hade smittats med SARS-CoV-2.
-
Av deltagarna hade ~31% förhöjd risk för svår COVID-19 (fast 75.5% om man räknar BMI ≥ 25); ~46% utgjordes av män; 38% var ≥50 år gamla. Dock var enbart ~9% 65 år eller äldre och bara 1% erhöll immunosuppressiv terapi.
- Som kuriosa: Sen 3:e juni har amerikanska FDA angett övervikt, dvs. BMI >25 kg/m2, som riskfaktor för att få svår COVID-19.
- I studien gavs (i dubbelblind, 1:1 randomiserad fördelning) 1200 mg REGEN-COV eller placebo inom 96 timmar efter det att en hushållsmedlem hade fått en diagnosticerad SARS-CoV-2-infektion. Deras cocktail REGEN-COV består av de monoklonala antikropparna casirivimab & imdevimab.
- Risken för symtomatisk COVID19 minskade med 81 % (11 (1.5%) kontra 59 fall (7.8%); OR 0.17) i hushåll där en hushållsmedlem hade laboratorieverifierad SARS-CoV-2-infektion (se bilden nedan) Denna primäranalys utfördes på de som var seronegativa vid baseline.
- När man även räknade in asymptomatiska infektioner så var riskreduktionen 66.4%.
- Därtill var tiden för tillfrisknande (symptomfrihet) runt 2 veckor kortare i de som fått läkemedlet (1.2 mot 3.2 veckor), och de hade en kortare period med hög viral load (0.4 kontra 1.3 veckor på >10^4 viruskopior/mL).
- En intressant version av denna beräkning var att den sammanlagda durationen med hög viral load enbart beräknades till 14 veckor i REGEN-COV-gruppen, men till 136 veckor i den lika stora placebogruppen (89.6% relativ skillnad, P<0.001).
- Biverkningsprofilen var god, med enbart 0.8 respektive 1.1% svåra utfall i REGEN-COV- respektive placebogruppen, men bedömdes i den förra ej bero på läkemedlet (tyvärr blev för övrigt en i placebogruppen offer för en beskjutning). Inga grad 3-reaktioner uppstod.
Sammantaget så tyder denna kliniska fas 3-studie på att Regenerons antikroppscocktail fungerar mycket bra – liksom AstraZenecas preliminärt även gör – som COVID-19-profylax. Bägge kan sannolikt även minska risken för vidareförd smitta (särskilt genom att minska hög viral load, som REGEN-COV bevisligen gör).
Dessa antikropps-cocktails föreslås vara lämpliga för de som har den högsta risken för allvarlig COVID-19 (t.ex. hos immunsupprimerade), där vaccinet kanske har en otillräcklig verkan. Data indikerar vidare att Regenerons cocktails fortfarande fungerar mot SARS-CoV-2-varianter.
- FDA godkände ursprungligen i första hand intravenös injektion, men det ingick faktiskt ett godkännande för subkutan injektion .
- Regeneron har också annan randomiserad studiedata som också har publicerats i New England Journal of Medicine, som där visar gott skydd mot sjukhuskrävande och dödlig COVID-19, bland patienter med hög risk för svår COVID-19: 71% riskreduktion för de som erhöll deras injektionsform (jämfört med placebo), med kortare tid till symptomresolution (4 dagar) (1200 mg dos av REGEN-COV).
3. Molnupiravir (Merck) och Paxlovid (Pfizer) minskar risken för svår eller dödlig COVID-19 med 50-89%
3.1. För någon vecka sen släppte Pfizer preliminära resultat från deras pågående fas 2/3-studie.
- Studien inkluderar 1219 högriskindivider, som nyligen smittats med COVID-19 och som randomiserades (1:1) till Paxlovid (PF-07321332; ritonavir), givet var 12:e timme 5 dagar i följd, eller samma dosering av placebo.
- Skyddseffekt vid administrering ≤3 dagar efter debut av COVID-19-symtom, avseende risk för sjukhusvistelse (primär endpoint) var 89% (0,8 % i Paxlovid-gruppen vs. 7 % i placebogruppen)
- De som i stället behandlades med Paxlovid inom 5 dagar efter symtomdebut hade 1 % risk för sjukhusvistelse för COVID-19 (ingen dog i Paxlovid-gruppen, inklusive räknat upp till 28 dagar senare), jämfört mot 6,7 % i placebogruppen – varav 10 dog.
- Säkerhetsprofilen bedömdes också som god, med likartad förekomst i den aktiva gruppen och placebogruppen (https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate).
- Som beskrivet nedan innehåller Paxlovid både Pfizers egna antivirala medel (PF-07321332), samt en låg dos av Ritonavir. Detta är av så kallade farmakokinetiska skäl. Medan Paxlovid tycks interagera lite är kombination med Ritonavir eventuellt lite mer vansklig, då detta medel är känt för att interagera med många andra läkemedel (se t.ex. denna artikel). Dessa medel dock eventuellt sättas ut under tiden som Paxlovid ges.
- I den nya studien hade inkluderade individer en laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion med mild till måttlig symptomdebut inom 5 dagar för att inkluderas i studien. De hade också minst ett risktillstånd associerat med en förhöjd risk att utveckla allvarlig COVID-19 (oklart av pressmeddelandet vilka dessa tillstånd var)
3.2. Mercks läkemedel Molnupiravir minskar också risken för sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19 med runt hälften – dvs. enligt preliminär data något mindre än Pfizers effekt (https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1). (Tekniskt sett kallas företaget “Merck, Sharp and Dohme” – MSD – utanför USA och Kanada)
- Äldre data: I deras initiala data från deras fas 3-studie på 775 patienter, behövde 7.3% av de som behandlades med Molnupiravir sjukhusvård, medan 1% behövde det i placebogruppen.
- Uppdatering 27:e november 2021: Dock kom Merck senare ut med mer uppdaterad data, som indikerar att den faktiska riskreduktionen är lägre än ovanstående: De fann 30% riskreduktion (i stället för först rapporterade 48% riskreduktion), för sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19.
- Detta utifrån utfallet sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19 bland 9.7% i placebogruppen, kontra 6.8% i den Molnupiravir-behandlade gruppen.
- Medlet ska tas (två gånger dagligen) inom de fem första dagarna av sjukdomsförloppet, och i och med att det är en antiviral medicin, är effekten sannolikt bättre ju tidigare det tas.
- Det senare bevisades något indirekt av deras tidigare försök med Molnupiravir bland sjukhuskrävande patienter: Den studien avbröts tidigare i vår i frånvaro av påvisbar effekt.
- I den nya studien dog inga av COVID-19 i Molnupiravir-gruppen, jämfört med åtta i placebogruppen.
- Säkerhetsdatan bedöms även av FDA som god, bl.a. utifrån djur- och humancellsdata (dokumentet för deras möte kan läsas här).
- Molnupiravir heter tekniskt sett MK-4482/EIDD-2801, och är en prodrog för nukleosidanalogen “N4-hydroxycytidine” (NHC). Denna fanns först ha effekt mot influensa i flera djurmodeller. Mekanismen är att orsaka “error catastrophe in virus replication” (mer om detta här).
- Dvs. SARS-CoV-2-virusets RNA-beroende RNA polymeras (RdRp) använder normalt sett cytidin-trifosfat eller uridin-trifosfat, men när Molnupiravir ges används i stället dessa substans NHC, och detta gör att Guanin (G) ersätts av Adenin (A) i RNA:t, och cytosin (C) av uracil (U) – dvs. mutationer uppstår (beskrivs även i denna Science-studie)
- Molnupiravir godkändes häromveckan som första orala behandling mot COVID-19, i Storbritannien. De ska nu i första hand börja använda medlet i en klinisk studie, där läkemedlet ges både till vaccinerade & ovaccinerade (https://www.bbc.com/news/health-59163899).
- Europeiska läkemedelsverket har redan gett ut riktlinjer för hur medlet ska användas, ifall vissa EU-länder väljer att börja använda medlet tidigare. I EU kallas medlet “Lagevrio”.
- Några okända eller delvis okända detaljer:
- Ett bekymmer med Mercks läkemedel är att det eventuellt skulle tänkas kunna orsaka nya mutationer (eftersom det är den verkningsmekanismen som medlet har). Men det bedöms som osannolikt då antalet mutationer som skapas helt enkelt är för många.
- Här kan man eventuellt lyfta den farhåga som lyfts för detta (mutations-) fenomen i och med bred användning av vaccin: Både simulerad och faktisk studiedata visar att risken för mutationer inte tycks öka genom ökad vaccinering i samhället – utan snarare tvärtom.
- Tyvärr tycks det dock saknas kombinationsstudier där t.ex. kombinationen av Molnupiravir och Paxlovid skulle kunna studeras tillsammans för ökad effekt och senare minskad risk för resistensutveckling. Vid andra virala sjukdomar (t.ex. HIV) används kombinationsterapi just för att minimera risken för resistens, och därigenom även möjlig terapisvikt.
- Andra viktiga studieutfall som ännu är okända, är huruvida Molnupiravir och/eller Paxlovid kan påverka viral load och därmed risken för vidareförd smitta (i illrar hämmade Mercks medel överföring av smitta, se denna Nature-studie).
- Därtill är det okänt hur pass mycket effekten är beroende av hur pass tidigt i sjukdomsförloppet som medlet ges (liten indikation om ovanstående fanns enligt ovan i Pfizers pressmeddelande)
- Ett bekymmer med Mercks läkemedel är att det eventuellt skulle tänkas kunna orsaka nya mutationer (eftersom det är den verkningsmekanismen som medlet har). Men det bedöms som osannolikt då antalet mutationer som skapas helt enkelt är för många.
- Namnet molnupiravir kommer för övrigt från Tors hammare (Mjölnir).
Notera att för bägge dessa medel saknas ännu studiedata som kan granskas i peer-review format (dvs. det finns ingen preprintartikel eller motsvarande ens). Exempelvis USA har emellertid bevisligen redan beställt stora mängder av antivirala medel:
4. Pfizers antiviral Paxlovid kan kanske vara ett medel som hämmar samtliga coronavirus – inklusive förkylnings-coronavirusen
I en studie utförd på möss och publicerad i Science, har forskare visat att Paxlovid minskar mängden SARS-CoV-2-virus i lungorna med cirka två tiopotenser, och då även skyddade lungvävnaden mot skada orsakad av virusreplikation (i en dosberoende effekt).
Som beskrivet nedan har Paxlovid sannolikt potentialen att kunna användas även mot framtida coronavirus – liksom mot redan existerande coronavirus (inklusive ”förkylnings”-versionerna; även om man då givetvis bör betänka eventuell resistensrisk).
- Paxlovids nedbrytning kan saktas ned genom samtidig administration av CYP3A4-hämmaren Ritonavir (samma princip när den ges samtidigt med lopinavir)
- Paxlovids verkningsmekanism är genom att hämma det så kallade 3CL-proteaset – även kallat Mpro. Detta beskrevs tidigare i november i Science av Owen et al.
- SARS-CoV-2 innehåller två polyproteiner (dvs. större proteiner) och fyra strukturella proteiner. Dessa klyvs på elva platser av proteas Mpro/3CL för att därmed skapa kortare proteiner viktiga för virusets realisation.
- Att Mpro är ett viktigt mål har beskrivits i tidigare publikationer, där man såg att mutationer i detta protein omöjliggjorde replikation av coronavirus. Proteashämmare känns för övrigt givetvis igen från behandlingsarsenalen mot HIV och hepatit C.
- Mpro är ett så kallat cysteine-protease och alla dess substrat behöver Glutamin (Gln). Detta var viktigt när man inriktade sig på proteaset, eftersom inga mänskliga proteas har denna klyvningsmekanism. Man kan därmed skapa antiviraler som är specifika mot detta proteas, utan att riskera biverkningar genom att hämma mänskliga proteasenzym.
Det intressanta var att precis innan pandemin slog till (november 2020), så publicerade Hoffman et al den publikation där de beskrev upptäckten av PF-00835231 – dvs. det som nu kallas Paxlovid. Där beskrev de att molekylen just var lämplig för vidare läkemedelsutveckling. Men detta var givetvis inte utifrån SARS-CoV-2, utan baserat på viruset från förra SARS-pandemin, 2003 års SARS-CoV.
- Dock uppvisar Mpro 100% identisk sekvens mellan virusen SARS-CoV-2 och SARS-CoV, för de delar som binder deras proteinets substrat (96% likhet i övrigt).
- I och med att Mpro är så evolutionärt bevarat bland coronavirus, testade forskare om de kunde hämma andra coronavirus än SARS-CoV-2:
- Intressant nog såg de att detta var fallet, och detta för andra undergrupper: t.ex. mot 229E i alpha, OC43 & HKU1 i beta-gruppen, samt mot IBV-CoV i gamma-gruppen, liksom mot MERS-CoV (se bilden nedan, från Owen et al. i Science)
Tydligen genomför för övrigt Pfizer för närvarande utvecklingsarbete av en en så kallad pro-drugversion (pro som i “före”) av Paxlovid (PF-07304814):
- Denna molekyl bryts alltså ned till Paxlovid i kroppen och tycks åtminstone in vitro ge en additiv effekt till det antivirala medlet Remdesivir, mot SARS-CoV-2. Denna version av läkemedlet hade högre löslighet (behöver därmed lägre volym för infusion; de beräknade att de kunde använda 100x den lägst nödvändiga antivirala dosen i en 250-mL:s infusion)
- Att ha en fosfo-prodrug kan säkert många känna igen från läkemedel som fosfluconazol och fosfenytoin. Enzymet alkalint fosfatas (benämns oftast ALP) finns i höga nivåer på vävnadsnivå och kan där bryta ner pro-drogen till dessa aktiva substans i målvävnader. Därmed kan man undvika nedbrytning eller verkan av medlet innan det når vävnader där det ska vara mer aktivt.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD och senior forskare