Menu Close

Category: Vaccinbiverkningar

Influensa i sig, och inte bara vaccinet Pandemrix, gav ökad risk för narkolepsi

Som beskrivs nedan har vaccinet Pandemrix – men inte andra influensavaccin – kopplats till en ökad risk för narkolepsi, både bland barn och vuxna. Mekanismen kan vara att vaccinet innehöll höga mängder av ett visst influensaprotein. Detta skulle kunna stödjas av det faktum att flera studier funnit att infektion med influensa i sig är kopplat till en ökad risk för att drabbas av narkolepsi, ett fenomen som har observerats i flera länder och av olika forskargrupper.

1. Ökad förekomst av narkolepsi i Sverige efter användning av Pandemrix

Sverige och Finland med flera länder använde influensavaccinet Pandemrix mot 2009 års svininflunesa (även kallad (H1N1)pdm09). I Sverige vaccinerades runt 60% av befolkningen. Vaccinet beräknas enligt Socialstyrelsen ha bidragit till 350 ytterligare fall av narkolepsi. Eventuellt är siffran närmare 400, men det går inte alltid att på individnivå urskilja vilka som hade drabbats utan vaccinering (då det finns en viss så kallad bakgrundsincidens i befolkningen varje år), kontra de som direkt orsakades av vaccinet. Detta beskriver Läkemedelsverket på sin hemsida.

Globalt beräknas för övrigt svininfluensan ha orsakat 151 700 till 575 400 relaterade dödsfall, och 80% av dessa skedde hos individer under 65 års ålder (se även denna studie; för jämförelser mellan COVID-19 och influensa i min Twitter-tråd här). Äldre men inte yngre hade ett visst skydd genom tidigare exponering för detta virus, som var av en annan typ än

2. Säkerhetsaspekter kring vaccinet Pandemrix

Vaccinet Pandemrix anses enligt vissa ej ha vara idealt, även utifrån tidig säkerhetsdata. T.ex. tycktes bakomliggande vaccinföretag GlaxoSmithKline (GSK) ha uppdaterat mydigheterna dåligt, om det faktum att det överlag var nära tio gånger så vanligt med allvarliga biverkningar jämfört med det liknande vaccinet Arepanrix (som också innehöll adjuvansen AS08, mer om detta nedan).

Att antalet biverkningar, inklusive de svårare, kan skilja sig behöver i sig inte innebära något problem: Varje vaccin har sin biverkningsprofil som jag beskriver i mina tidigare sammanställningar. Till exempel ger vaccin med så kallade adjuvanser (Pandemrix var ett sådant vaccin), som regel fler biverkningar, då själva idén med en adjuvans är att få till ett kraftigare immunsvar på vaccinet, för att kunna förbättra det skydd som vaccinet ger (se gärna denna översikt av Pulendran et al., för hur olika adjuvanser funkar).

Vaccinbiverkningar måste därtill sättas i en kontext, där de exempelvis jämförs med riskerna med den sjukdom som ett vaccin skyddar mot – det vill säga avvägningar som görs för varje vaccin innan det börjar användas i större kliniska studier, samt senare i eventuell bred, populationsmässig skala. T.ex. är vaccinet mot bältros ett som ger en ganska hög grad av biverkningar, men det används ändå då det ger ett bra skydd mot bältros (herpes zoster).

Ett annat problem med Pandemrix kan ha varit att vaccinet bara hade testats med en annan variant av influensa (influensavirus kan te sig helt olika säsong till säsong, de byter nämligen ofta hela gensegment från andra, cirkulerande versioner av influensavirus). Vaccinet testades i tre olika studier (H5N1-007, -008 och -002) med upp till 3802 deltagare, alla över 18 års ålder.

  • Jämförelse med vaccinen mot COVID-19: Detta kan då jämföras med de nya vaccinen mot SARS-CoV-2, där alla har testats i studier med tiotusentals deltagare, utifrån i princip ett och samma ursprungsvirus (detta virus byter ej hela gener, men muterar som känt över tid). Mot SARS-CoV-2 vet vi redan att vaccinet även är effektivt och säkert för att minska risken för att drabbas av svår och dödlig COVID-19, även mot senare varianter såsom Delta och Omicron (se gärna min tidigare sammanställning här, samt denna artikel i CDC:s tidskrift).
  • Som annan jämförelse har senare studier funnit att de flesta biverkningar är mindre vanliga än vad som först rapporterades i fas 3-studierna (se denna sammanställning).

3. Pandemrix: Ökad risk för narkolepsi både bland barn och vuxna

För Sveriges och Finlands del är det nu relativt välstuderat hur vaccinet Pandemrix kan ha bidragt till en ökad incidens av narkolepsi, och då av typen 1, där man får förlust av orexin (hypocretin), t.ex. genom förlust av de neuron som producerar detta vakenhetsreglerande ämne.

  • Orexin är fundamentalt för normal sömn-vakenhetsreglering, och dess upptäckt (läs gärna mer här) har lett till många viktiga genombrott för förståelsen av hur sömn och vakenhet regleras, även i relation till andra fysiologiska processer. T.ex. tycks den riskökning som ses mellan störd sömn och utveckling av Alzheimers sjukdom, involvera en störning av orexinsystemet.

Tillbaka till Pandemrix och risken för narkolepsi: En systematisk review och meta-analys från finska forskare från 2018, fann att risken för narkolepsi var begränsad till Pandemrix, med en 5-14 gånger ökad risk för barn och ungdomar, och en 2-7 gånger ökad risk för vuxna (1 per 18,400 vaccindoser). Det vill säga risken efter vaccinering var både noterbart förhöjd bland vuxna och barn. Samma meta-analys – liksom en ledd av amerikanska CDC-forskare – fann att andra influensavaccin inte var kopplade till en ökad risk för narkolepsi.

4. Infektion med influensan tycks öka risken för narkolepsi

Det finns emellertid ganska mycket data som talar för att influensa i sig ökar risken för att utveckla narkolepsi:

  • I Kina där man inte vaccinerade särskilt mycket mot influensa såg man ändå en signifikant ökad förekomst i samband med 2009 års svininfluensa (som beskrivet av Partinen et al., samt Han et al.). Denna ökning kan eventuellt ha skett i samspel med en viss så kallad HLA-variant.
  • Ökningen i Kina i Beijing och Shanghai-området var runt 3 gånger och observerades runt 3-6 månader efter toppen av utbrottet av H1N1 där år 2009 (incidensen gick därefter ner över en tvåårsperiod)
  • En liknande ökning av risken för narkolepsi sågs i Taiwan, men ej heller där kopplad till vaccinering, utan just till influensainfektionen i sig (se Huang et al.; samt en omfattande analys över flera länder av Wibel et al.).
  • Man har även i senare analyser i Europa funnit ökad incidens som inte är knutet till vaccinering eller Pandemrix (se Zhang et al.). I Tyskland hade man mycket låg användning av influensavaccin och Pandemrix, men har ändå sett en kontinuerlig ökning av narkolepsi sen år 2009 (se Oberle et al.; det är så klart oklart om det är kopplad till ökad diagnosticering, liksom för hur fallet varit kring diagnostrender för vissa neuropsykiatriska tillstånd i USA).

5. Möjliga mekanismer för kopplingen till narkolepsi

Influensaviruset kan i sig, åtminstone i djurmodeller, infektera hjärnan – särskilt just de vakenhetsreglerande orexinceller som även förstörs vid narkolepsi (av typ 1). Det kan därtill röra sig om molekylär mimikry tror man, där delar av influensaviruset liknar orexin, men de exakta immunologiska mekanismerna för hur narkolepsi kan triggas molekylärt av influensa eller influensaviruset är fortsatt omtvistade. T.ex. har man inte funnit några säkerställda autoantikroppar (dock lite om det nedan) hos de som fick narkolepsi efter Pandemrix. Därtill har man också inte noterat någon överföring av (i så fall antikroppsmedierad) risk för narkolepsi hos barn till mödrar som drabbats av sådan narkolepsi.

Det man däremot har kunnat se i musmodeller, är att den patologiska processen sannolikt omfattar så kallade cytotoxiska T-celler som kanske är riktade mot virusets hemagluttinin-protein (se Bernard-Valnet et al., detta experiment utfördes dock i en specialiserad musmodell). Detta kan också möjligen tyda på en möjlig autoimmun “mimikry“-mekanism. Mer om detta sådana studier har jag skrivit i en Twitter-tråd.

  • Man har diskuterat om Pandemrix var felaktig då det innehöll adjuvansen AS03 (med det haj-utvunna ämnet squalen/squalene). Men denna adjuvans fanns även i Kanadas vaccin, och där såg man ingen ökad risk för narkolepsi.
  • Squalen ingick även i adjuvansen MF-59 (t.ex. i Taiwans vaccin), som användes i vissa länder, utan noterad ökad risk för narkolepsi kopplad till vaccinet.
  • En annan, kanske viktigare, möjlig mekanism som knyter an till autoimmuna mekanismer, tycks vara att just Pandemrix – men inte de liknande vaccinen Arepanrix eller Focetria – innehöll högre nivåer av nucleokapsid (NP)-proteinet från influensavirus. Detta kan därmed kanske ha bidragit till att trigga igång en så kallad mimikry-mekanism, som olyckligt nog riskerar göra så att immunceller börjar känna igen hjärnans orexinneuron som främmande (se studierna av Vaarala et al. samt Sohail Ahmed et al.).
    • NP-proteinet i Pandemrix hade därtill strukturella skillnader, och polymeriserades i tillverkningsprocessen, något som man sen tidigare vet kan ge ökad immunogenicitet, dvs. kan öka immunförsvarets reaktion på dessa substanser.
  • Antikroppar mot NP-proteinet tycks enligt viss data kunna korsreagera mot HCRT-receptorn (dvs. receptorn för orexin). Detta, i kombination med ovanstående höga och förändrade mängder av NP-proteinet i Pandemrix, kan ha bidragit till en ökad risk för patogenes som utlöste narkolepsi, åtminstone hos vissa som fick vaccinet. Detta visade forskare genom att studera hur antikroppar från individer vaccinerade med Pandemrix (kontra andra samtida influensavaccin) band till denna receptor i humana celler.
    • Dock har senare studier inte kunnat verifiera sådana autoantikroppar som någon generellt patogenetiskt fynd hos de som har fått narkolepsi efter vaccinering med Pandemrix (se studierna av Lind et al. Luo et al. och Giannoccaro et al.)

Notera att man sammantaget alltså inte funnit att andra influensavaccin (eller övriga vaccin) än Pandemrix är kopplade till ökad risk för narkolepsi, i en jämförelse av data från flera länder, ledd av forskare från amerikanska CDC. Denna analys inkluderade data från Kanada, Danmark, Spanien, Sverige, Taiwan, Nederländerna, Argentina och Schweiz. Analysen omfattade därmed även länder som använde olika sorters adjuvanser, vilka annars brukar “få skulden” för att vissa vaccin skulle vara farliga.

Däremot talar alltså rådande data för att infektion med influensaviruset i sig kan vara kopplad till en ökad risk för narkolepsi. För det krävs dock sannolikt – liksom för många autoimmunt utlösta sjukdomar – en viss så kallad HLA-variant för att detta ska kunna riskera triggas, vid infektion med influensa. För detta talar även den höga förekomsten av HLA-typen HLA DQB1*06:02, vid Pandemrix-utlöst narkolepsi, även för. Man vet dock inte den molekylära mekanismen för hur antigen i influensa i sig kan orsaka en förhöjd risk (det kan ju vara genom mer indirekta mekanismer än de som jag har nämnt ovan, eller genom en kombination som vi ännu ej känner till).

Som kuriosa länkar jag här till den produktresumé som EMA gav om Pandemrix.

Avslutningsvis om vi återigen jämför med vaccinen mot COVID-19: För dessa vaccin finns det nu säkerhetsdata från miljontals vaccinerade individer. Datan pekar på att riskerna med viruset SARS-CoV-2 och sjukdomen COVID-19, är betydligt högre än risken för biverkningar med COVID-19-vaccinen (se t.ex. min sammanställning här, denna sammanställning om riskförhöjningar efter infektion med SARS-CoV-2, denna israeliska artikel i New England Journal of Medicine, samt denna artikel i JAMA). En infektion med SARS-CoV-2 innebär vidare inte bara en risk för individen i sig, utan även en risk för andra individer att smittas – och kanske bli betydligt svårare sjuka.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD, docent i medicinsk cellbiologi

Vaccin mot COVID-19 för de i åldern 5-11 – del 2

Risken för MIS-C – som är vanligast i gruppen 5-11 år efter COVID-19 – tycks minska efter vaccinering bland tonåringar. Data för de i åldern 12-18 visar att de får gott skydd mot sjukhuskrävande COVID-19 av vaccinen. Därtill tyder data efter fler än 8 miljoner givna doser, på låg risk för allvarliga biverkningar och myokardit av vaccinen, bland de i åldern 5-11 år.

Efter en kort sammanfattning följer respektive punkt (första på svenska, de senare på engelska)

  • Data publicerad i JAMA samt i CDC:s tidskrift tyder på påtagligt sänkt risk för MIS-C bland tonåringar (ålder >12) som har vaccinerats för COVID-19 i Frankrike (punkt 1-2), och en ny CDC-rapport med amerikansk data visar att enbart 0.4% av sjukhusvårdade ungdomar var fullvaccinerade, och enbart 4.4% var partiellt vaccinerade (punkt 3).
  • Enligt preliminära data för upp till 8.7 miljoner vaccinmottagare i USA, med nästan upp till nära 2 månaders observation sen åtminstone första dosen, har därtill mycket få allvarliga biverkningar inträffat. På samma sätt tycks mycket få vaccinerade barn i denna ålder ha fått myokardit (totalt 11 fall), efter att dos 1 och 2 givits (punkt 4).
    • Samtidigt styrker än mer data (bland 38 miljoner vaccinmottagare), publicerad i Nature Medicine, att bland de över åldern 16 år, var myokarditrisken i stort sett enbart förhöjd hos de under 40 år. Sammantaget är dock riskerna för myokardit högre efter infektion med SARS-CoV-2, en infektion som också avsevärt sågs öka risken för t.ex. arrytmi (>5x ökning över baseline), samt för sjukhuskrävande eller dödlig perikardit (~3.8-4-9 gånger) (se denna tråd och mitt förra inlägg för fler detaljer).
  • Avslutningsvis tyder en ny amerikansk studie på att risken för diabetes är förhöjd efter COVID-19 hos barn under 18 års ålder (punkt 5). Riskförhöjningen varierade något men sågs även jämfört med andra akuta luftvägsinfektioner (prepandemiska). Dock saknades en del variabler såsom viktstatus, som är viktiga för att närmare förstå orsakssambanden. Här finns ännu ingen data på hur denna risk påverkas vid vaccinering, men (liksom för MIS-C) tyder samtidigt annan preliminär data på att vaccinering – särskilt med två doser – minskar risken för många komplikationer som kan uppstå till följd av COVID-19

1. Vaccinering minskar risken för COVID-19-komplikationen MIS-C hos tonåringar

I den första analysen i tidskriften JAMA (20/12) av Levy et al., undersöktes risken för MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children) bland bland tonåringar i Frankrike under perioden september-oktober 2021. MIS-C är en komplikation som i mer ovanliga fall kan uppstå några veckor efter en infektion med SARS-CoV-2.

Alla i åldern 12-18 med MIS-C som under perioden lades in på en av deras barnintensiver (PICUs) ingick i studien. De utförde även så kallade sensitivitetsanalyser för att beakta eventuella fördröjd vaccineffekt på upp till 42 dagar efter dos 1 (dvs. upp till 2 veckor efter dos 2).

Den 31:a oktober hade 76.7% av Frankrikes 5 miljoner (4.99 M) tonåringar vaccinerats med minst en dos; 72.8% var fullvaccinerade (>95% Pfizer). Under perioden 1:a september till 31:a oktober drabbades 107 barn av MIS-C – av dessa var 33 i den åldern att de hade kunnat vaccineras (medelålder 13.7; 81% män; 88% PICU-vårdade). Inga av dessa individer var fullvaccinerade, 7 hade fått en dos (~25 dagar tidigare) och 26 var helt ovaccinerade.

Utifrån denna data fann forskarna en betydligt lägre risk (hazard ratio, HR) för att få MIS-C efter första vaccindosen jämfört med hos ovaccinerade (HR 0.09, 95%CI 0.04-0.21; P<0.001). Räknade man ≥14 dagar efter första dosen var HR 0.07; ≥28 dagar efter dos 1 var HR 0.03; ≥42 dagar efter 1:a dosen (dvs. återigen, 2 veckor efter dos 2) var HR ännu lägre på 0.04 (överlappande konfidensintervall mellan dessa sensitivitetsanalyser; se skärmdumpen nedan).

Betydligt färre vaccinerade kontra ovaccinerade barn fick alltså MIS-C i denna analys – skyddet var som nämnt signifikant i flera analyser. De ofullständigt vaccinerade barn som ändå fick MIS-C, utvecklade diagnosen i snitt ~25 dagar efter vaccinering. Efter en infektion med SARS-CoV-2 tar det i snitt lite längre (~28-35 dagar) att utveckla MIS-C. Detta tyder det på att de som ändå var vaccinerade och fick MIS-C, inte hade hunnit utvecklat ett fullgott vaccin-medierat skydd när de fick MIS-C. Att MIS-C ej sågs hos fullvaccinerade individer kan vidare enligt författarna tala för att två doser kan ge än bättre skydd.

Tyvärr saknades möjlighet att t.ex. justera för ko-morbiditeter, etnicitet eller kön. Men resultaten stämmer mycket väl med en senare analys (se punkt 2 nedan, beskriven på engelska), som publicerats i en av CDC:s tidskrifter.

Screenshot Levy et al JAMA 2021. doi:10.1001/jama.2021.23262

2. Another study finds that adolescents who had been fully vaccinated had a 91% risk reduction of the COVID-19 complication MIS-C

  • The new test-negative case-control analysis by Zambrano et al. was based on the period July 1–December 9, 2021, and used data from 24 U.S. pediatric hospitals. 
They looked at adolescents age 12-18 who had been fully vaccinated (2 doses of the Pfizer-BioNTech vaccine).
  • 283 patients were included: 102 MIS-C case-patients and 181 controls, with a median age of 14.5. Of the total group, 58% had at least one underlying condition (including obesity, 39.2% in the MIS-C group and ~69% in the control group). ~5% of case-patients and ~36% of controls were fully vaccinated against COVID-19.
 Furthermore, of those with MIS-C who required life support, no individual was fully vaccinated.

  • They carried out several sensitivity analyses, with very similar results to the main finding, i.e. a circa 90% lower risk of MIS-C in vaccinated compared with unvaccinated individuals. These sensitivity analyses covered those who had COVID-19 symptoms but had tested negative for SARS-CoV-2 and only analysing those with positive serology (antibody evidence of a SARS-CoV-2 infection).
  • Note that here (as opposed to the JAMA study above), they could not infer the degree of protection from only one vaccine dose, and did not estimate it for the period covering 0-28 days from the 2nd dose (because it takes ~2 weeks to achieve vaccine protection, and MIS-C in general develops 2-6 weeks after a SARS-CoV-2 infection). There may also be bias in the data as it looked at those who sought medical care across U.S. hospitals, and they could not examine possible effect over time (i.e. possible waning).
  • These results are however very consistent with the prior study above in JAMA, from France. The screenshot below also shows the sensitivity analyses.
Zambrano MMWR 2022 DOI: 10.15585/mmwr.mm7102e1

3. Most (99.6%) children age 12-18 who were hospitalized for COVID-19 were unvaccinated or not fully vaccinated

In this CDC MMWR report by Wanga et al., data was obtained from six U.S. hospitals in areas with a high incidence of SARS-CoV-2 during the July-Aug 2021 period (e.g. in Florida and Texas). Among 915 hospitalized patients hospitalized with a) COVID-19, b) incidental SARS-CoV-2 infection, or c) MIS-C, below age 18, most (78%) were hospitalized for COVID-19 (2.7% had MIS-C).

Among the patients hospitalized for COVID-19, 32.5% had no underlying medical conditions (the most common underlying conditions were obesity (32%) and asthma (16%)). Obesity was however far more common in the hospitalized 12-17 age group (61.4%). Among patients hospitalized for COVID-19, 29.5% were admitted to the ICU, 1.1% received ECMO, and 1.5% (11) died.

There were 272 patients hospitalized for COVID-19 who were vaccine-eligible. Only one (0.4%) of these patients was fully vaccinated. Another 12 patients (4.4%) were partially vaccinated with an mRNA COVID-19 vaccine, when they were hospitalized, and a total of 196 were known to be unvaccinated.

However, already in September we had CDC data indicating that adolescents age 12-17 were highly protected from hospitalization (10-fold lower rate) if they were vaccinated compared with if they were unvaccinated. So very similar findings to the above, new data.

4. Follow-up data indicates a low risk of side effects and myocarditis after vaccination in the 5-11 year-old group

The U.S. started vaccinations for kids age 5-11 on Nov 2, 2021, after a recommendation by e.g. the U.S: ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices). Kids in the 5-11 year age group in the U.S., and most other places, receive Pfizer’s mRNA vaccine, but at a lower dose of only 10 µg per dose (compared with 30 µg per dose for older individuals). Already on December 17, the CDC put out a report detailing a low risk of vaccine complications and equally low rate of vaccine-associated myocarditis.

For myocarditis, in the Dec 17 report, they noted 8-14 cases out of 7 141 428 (7.1 Million) administered Pfizer mRNA COVID-19 vaccine doses, which (preliminarily) would put the rate at ~1.1-1.26 cases/Million doses. Note: There was limited second dose data at that point (5.126 M 1st doses; 2.014 M 2nd doses; data shared from the CDC Vaccine Task Force. Twitter thread format here.

A follow-up to this data was published on Dec 30, 2021 – also from the CDC. There they detailed safety data based on over 8 million administered vaccine doses to the 5-11 year age group.  At the follow-up, there were a total of 11 verified cases that met the definition for myocarditis (of these 7 had recovered and 4 were still recovering). As a comparison for this data, Sweden has 620 355 children age 5-9 (I didn’t find specifics for the entire 5-11-year age range). This means that the above vaccination data covers Sweden’s entire corresponding cohort of children in this age range by several factors.

They also studied myocarditis incidence after vaccination using their VSD (Vaccine Safety Datalink) system, which links in “real-time” to health records for 12 million persons per year (of all ages). In VSD they did not note any myocarditis case among 226 000 dose 1 recipients, nor among 107 000 dose 2 recipients, in the relevant 0-7 & 0-21 day post vaccination windows.

Among VAERS reports (ie the subset of possible adverse effects) 97.6% were considered non-serious. There were 2 deaths that were still under review, but both had quite complicated medical history (e.g. hypoxic encephalopathy). Note that there are also initially some additional reports of myocarditis pending, but at the current number at 11, that equates to a rate ~1.26 cases per million administered doses, based on this data (more cases may still arise as it can e.g. take time to report, and more second doses will be administered).

The initial data indicated that myocarditis – similar to other age groups – was more common after the second dose (6 cases among 2.014M recipients). But even so, the rate of vaccine-associated myocarditis seems to be about 10 times lower lower than what has been reported for vaccine-associated myocarditis in the adolescent (12-17) to lower 20’s age groups (see this CDC presentation for a numbers comparison, as well as the screenshot below).

The December 17 report indicated that possible complications of the vaccines were also rare (n=81 reported cases out of 7.1 Million doses reported), and some may have had other causes (etiology) as can be inferred from their slide: e.g. an elevated CRP level (light inflammation, n=10). In the follow-up Dec 30 data, there were only 100 serious events among the 8.7 million vaccine recipients, the most common being fever (29 cases), vomiting (21 cases), and increased troponin (15 cases).

The v-safe data (digital active surveillance of vaccine recipients), among 42,504 1st dose and 39,899 2nd dose recipients of age 5-11, indicated that local and systemic reactions were less frequent among those aged 5-11, compared with those aged 12-17. Hospitalizations were very uncommon (0.02% among both 1st and 2nd dose recipients).

Note that VAERS is a voluntary passive reporting system and may therefore have biases and underreporting (which may be skewed to missing nonserious events, given that there’s a threshold to enter a report).

  • For comparison: >8300 children age 5-11 have been hospitalized with COVID-19 in the U.S. (in total close to 1,100 pediatric COVID-19 deaths have now occurred in the U.S., and at least 52 have died of MIS-C.
  • The COVID complication MIS-C is most common in this age group (median age 9): Its incidence is relatively high at 1 in 3200 SARS-CoV-2 infections – 1-2% of MIS-C patients die.

The screenshot below from the Jan 5, 2022, ACIP meeting, shows the vaccine-associated risk of myocarditis

Screenshot ACIP Jan 5 2022 slides-2022-01-05-02-COVID-Su-508

5. A new CDC study found that the risk of new-onset diabetes was increased in children (age 18 and younger) who contracted COVID-19

This new analysis by Barrett et al. was based on two cohorts (80,893 and 430,439 patients) with COVID-19, where the children had a mean age of 12.3-12.7. Of these patients, 0.7% and 0.9%, respectively, had been hospitalized due to COVID-19.


The diabetes risk was 166% and 31% higher (in the two different cohorts) in the COVID-19 groups compared with the non-COVID-19 groups. So the risk increase was quite different between the two groups, and a smaller risk increase was noted in the larger cohort.

Compared with the risk associated with prepandemic (2017-2018) acute respiratory illnesses (ARI), COVID-19 was associated with a 116% higher risk of new-onset diabetes (95%CI 1.64–2.86). This gives an indication of the relative risk increase compared with other respiratory infections that still circulate.


The data is consistent with some prior reports for children, such as the study by Unsworth et al. The authors of the new study write, “Preventing COVID-19 among children and teens is important to slow the spread and protect them from other possible effects of the disease“


Note that the new study was not able to differentiate between type 1 and 2 diabetes, and could not account for e.g. the possible presence of obesity (other data indicates that obesity can increase the risk of having a more severe course of COVID-19 even in children). As such, it is also possible that COVID-19 hastened the onset of e.g. type 2 diabetes, due to already existing insulin resistance. In this context, they lacked information on whether the children did in fact have prediabetes. Finally, it’s possible that the non-covid comparison group included patients who had actually also had previously had covid (if so, the risk from COVID-19 would be lower).


Med vänliga hälsningar

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, Ph.D. och Docent i medicinsk cellbiologi

Biverkningarna ovanligare än först rapporterat, men vanligare vid tidigare COVID-19 och heterolog prime-boosting

  • Heterolog prime-boosting kallas även så kallad vaccinmixing, där olika vaccin ges vid dos 1 kontra 2. En mindre studie i The Lancet visar att detta ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar.
  • En stor genomgång av data för över 600 000 doser, i The Lancet Infectious Diseases, visar samtidigt att förekomsten av biverkningar tycks vara lägre än vad fas 3-studierna för respektive vaccin hade funnit (baserat på analys för Pfizer och AstraZenecas vaccin). Som tidigare beskrivet visar studien att de med tidigare COVID-19 har betydligt högre förekomst av biverkningar – både systemiska och lokala.
  • Samma studie finner att en dos vaccin över tid ger allt bättre skydd mot SARS-CoV-2-infektion (men frånvaro av skydd före dag 12). 
  • Möjlig modulering av BMI eller bukfetma kan föreligga i vaccinskyddet, något en studie av Watanabe et al. även finner på antikroppssidan, fast enbart utifrån mått för central fetma, dvs. inte BMI (ett sämre mått på ofördelaktig vikt).
  • För mer om heterolog prime-boosting, se mitt tidigare inlägg här.
 

1. Heterolog prime-boosting ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar

I en studie i The Lancet rapporterar Shaw et al. om det initialt observerade, självrapporterade biverkningsmönstret när man mixar vaccin, s.k. heterolog prime-boosting (sammanfattning på Twitter här). Detta utifrån den brittiska kliniska försöksstudien COM-COV. En senare preprintstudie från COM-COV tycks – i linje med andra studier – visa ett starkt (in vitro-baserat) immunsvar mot COVID-19 när man har olika vaccintyp vid första kontra den andra dosen.
  • I den nya studien av Shaw et al., jämför de kombinationer av AstraZenecas och Pfizers vaccin. I COM-COV kör de olika intervall (4 eller 12 veckor; här rapporteras deskriptiv data för 28-dagars intervallen). Detta i en randomiserad design:
  • Vissa får därmed AstraZeneca (ChAd) som första vaccin; andra Pfizer (BNT). Därefter får deltagare endera som andra vaccindos, för att ge fyra möjliga vaccinkombinationer (se bilden nedan)
  • De fann väsentligen att de som fick en blandning (mixing, heterolog kombination) fick högre reaktogenicitet: Systemiska biverkningar såsom feber, huvudvärk, illamående och frossa var vanligare hos de som fått Pfizer + AstraZeneca (oavsett ordning) eller tvärtom, kontra de som fått samma vaccin för bägge doser.
  • För feberkänsla:
    • ~34% av de som fick AstraZeneca som (prime) följt av Pfizer (kombinationen “ChAd/BNT” i figuren nedan);
    • ~10% rapporterade detta som fick AstraZeneca både dos 1 & 2 (“ChAd/ChAd” i figuren nedan);
    • ~41% som fick Pfizer följt av AstraZeneca (BNT/ChAd);
    • ~21% av de som fick Pfizer dos 1 & 2 (BNT/BNT)
Heterologous mixing side effect frequency. From Shaw et al. The Lancet. 2021
  • Biokemiska data erhölls från 100 deltagare (dag 0, pre boost, samt 7 dagar post den andra booster-dosen) och visade inga deskriptiva skillnader i avvikande laboratorievärden (inklusive trombocyter)
  • Biverkningarna kan vara än mer förekommande hos yngre (här studerades bara deltagare >50 år; 426 individer). Se även nästa studie (punkt 2), något som skulle stämma med tidigare data för COVID-19-vaccinen (se sammanställning här).
  • Författarna anger att de studerar om användning av paracetamol kan minska frekvensen av dessa biverkningar (sådan användning var mycket vanlig i fas 3-studierna, se här). Användning av paracetamol uppmanades till i ovanstående del av COM-COV-studien, och frekvensen följde biverkningsmönstret för de olika vaccinkombinationerna.
  • Samma studie i Storbritannien ska även studera hur antikroppar och T-celler utvecklas hos deltagare som fått Pfizer eller AstraZeneca som förstados, följt av Novavax (subunitvaccin) eller Moderna (slumpat) som boosterdos. I USA pågår en studie som ska studera en kombination av J&Js (Ad26) och Modernas (mRNA-1273) vaccin.

 

2. Biverkningar av vaccinen är mindre vanliga än tidigare rapporterat, men tidigare COVID-19 ökar frekvensen

En studie av Menni et al. i The Lancet Infectious Diseases har studerat data för 655 590 givna vaccindoser, varav de flesta var av AstraZenecas vaccin (ChAdOx1; 345 280 individer), eller av Pfizers vaccin (BNT162b2; 282 103 individer). En betydligt mindre andel hade fått två doser (ej mixing utan vanlig tvådos-serie) – 28 207 deltagare.
  • Tidigare studier har funnit att tidigare COVID-19 ökar risken för biverkningar när man vaccineras. I den nya studien observerade de också högre frekvens (runt 60-190%) av systemiska biverkningar hos de som haft kontra inte haft tidigare COVID-19 (36% kontra 12% för Pfizers vaccin; 53% kontra 33% för AstraZenecas vaccin). Dvs. för vissa biverkningar var förekomsten runt tre gånger så hög för de som tidigare hade haft COVID-19.
  • Vid tidigare COVID-19 var förekomsten av systemiska biverkningar även förhöjd vid den andra dosen, jämfört med de som aldrig hade smittats med SARS-CoV-2 (se bilden nedan; ungefär lika hög förekomst som efter dos 1).
  • Även lokala biverkningar var vanligare vid tidigare COVID-19 (runt 20% vanligare för Pfizer, 40% vanligare för AstraZeneca)
  • Den lägre frekvensen för Pfizers vaccin kan spegla den lägre reaktogenicitet som brukar ses efter dos 1 kontra 2 av Pfizer (medan AstraZeneca ger högre reaktogenicitet vid dos 1 kontra 2 (beskrivet i min tidigare översikt här)
  • De vanligaste biverkingarna var huvudvärk och trötthet. Eventuella biverkningar sågs som regel inom 24 timmar från en erhållen dos och varade därefter i snitt nästan precis en dag (~1.01).
  • Den andra dosen av Pfizers vaccin gav mycket riktigt i enlighet med tidigare data högre reaktogenicitet kontra första dosen (22% kontra 11.7-13.5%). Som antyds av ovanstående siffror var alltså förekomsten av systemiska biverkningar signifikant vanligare efter förstadosen av AstraZenecas (33.7%) kontra Pfizers COVID-19-vaccin (13.5%)
  • I likhet med fas 3-studierna, fann författarna att yngre individer (≤55 år) mer frekvent rapporterade lokala och systemiska biverkningar, för bägge vaccin. Därtill fann de signifikant högre förekomst av biverkningar hos kvinnor (se bilden nedan – systemiska biverkningar till vänster, lokala till höger).
  • Detta stämmer med rapporteringsdata i VAERS, beskrivet av CDC, där de flesta (~79%) inrapporterade biverkningar gjordes av kvinnor. Kvinnor hade vid det laget fått 61.2% av alla doser; medelåldern för de som rapporterade till deras system VAERS var 42 år.
  • Möjlig bias är liksom i första studien, att deltagarna här är något äldre än i fas 3-studierna. Sen kan det ha funnits skev förekomst eller rapporteringsbias: Datan bygger på symptomdata i COVID-19 symptom study app; men annan data har indikerat att den kan återspegla slumpmässigt insamlad faktisk data i samhället väl (se t.ex. denna artikel)
  • I likhet med tidigare studier (se t.ex. min tidigare sammanställning här) fann forskarna att redan första dosen gav ett visst skydd mot infektion med SARS-CoV-2: Skyddet (relativ riskreduktion) dag 12-20 var 58% för Pfizers vaccin och 39% för AstraZenecas vaccin. Detta var utifrån självrapporterad testdata (PCR eller snabbtest) i appen, jämfört med ovaccinerade individer som också testades för SARS-CoV-2. 
    • Notera att dessa siffror gäller för situationen före varianten Delta (b.1.617.2), började spridas. Den varianten sänker skyddseffekten något, särskilt efter enbart en dos (sammanställning här).
  • Dag 21-44 och 45-59 gav en dos Pfizers vaccin en skyddseffekt på 69 respektive 72%. En dos AstraZenecas vaccin gav en skyddseffekt (relativ riskreduktion) på 60% dag 21-44 efter vaccinering (AstraZenecas vaccin har ej använts lika länge).
  • Intressant nog såg de som något väntat ett åldersberoende skydd: De ≤55 år hade högre relativt skydd (70%) kontra de ≥55 år (61%). De utan komorbiditeter hade också ett högre skydd (69% kontra 54% hos de med minst en komorbiditet).
  • Därtill sågs noterbart antydan till modulering av kön (kvinnor 69%, män 61%) samt för BMI, för skyddet av en dos vaccin. Vid BMI <30 observerades 69% skyddseffekt [95%CI -71,-67] kg/m2 kontra 63% [59-67%] vid BMI≥30 kg/m2 (se även nedan).
  • Twitter-trådformat för denna studie här. I bilden nedan framgår den självrapporterade förekomsten (som proportion) av olika biverkningar, med lokala biverkningar i de högra panelerna, systemiska biverkningar i de vänstra panelerna. Skillnaden i förekomst för de som haft kontra inte tidigare haft COVID-19 är markerad.

3. Ytterligare stöd (preprint) för att mått på ohälsa reducerar det immunologiska svaret på COVID-19-vaccin

  • BMI-fynden gällande vaccineffekt ovan (under punkt 2) liknar något denna mindre, italienska studie publicerad i Diabetes/Metabolism Research and Reviews (tidigare preprint här) där deltagare ≥18 år och med stabil vikt (±5 kg senaste 3 månaderna) ingick. Deltagare screenades för tidigare COVID-19 med frågor och serologi.
  • Vad gäller BMI var 63% inom normalintervallet, men ~61% (n=53) hade central fetma (midjeomfång ≥80 cm hos kvinnor; ≥94 cm hos män; de tycks ha använt Europa-specifika riktlinjer för dessa gränsvärden)
  • De fann att de med allt högre midjeomfång hade lägre nivåer av antikroppar efter den andra dosen av Pfizers vaccin (skillanden i titer rapporterades som 27% lägre i de med kontra utan central fetma, enligt midjeomfång, i deras preprint). Däremot såg de ej att högt BMI var kopplat till ett sämre vaccinsvar. De såg däremot att en indelning för kvartilerna för midjeomfång också gav skillnader i vaccinsvaret på antikroppssidan.
  • Därtill observerade de att rökare hade ett försämrat vaccinsvar (1099 kontra 1921); samma gällde vid hypertoni (650 kontra 1911) och dyslipidemi (534 kontra 1872 hos de med normala lipidnivåer och utan lipidsänkande farmakologisk behandling).
  • En modulering av bukomfång, diabetes, hypertoni – och till viss del hyperlipidemi – höll även i deras multivariata modell, där de även kunde kontrollera för tiden sen provet togs. Dock försvann associationen driven av bukomfång när de inkluderade DEXA-bedömd fettmassa. De tolkar därmed detta som att det just kan vara fettmassa som är den underliggande orsaken till att bukomfång var kopplat till sämre vaccinsvar.
  • Notera att detta bara tittar på antikroppar och därmed inte bedömt hur T-cellssvaret ser ut.
  • De rapporterar vidare att självrapporterade biverkningar efter varken första eller andra dosen var kopplat till mängden antikroppar som sen bildades (dvs. det immunologiska svaret på vaccinen). De beskriver vidare (men visar inte datan) att mått för övervikt/fetma, såsom bukomfång och BMI inte var kopplat till frekvensen av rapporterade biverkningar.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare