Menu Close

Category: Prior COVID-19 and vaccination

LÀgre smittsamma virusnivÄer hos vaccinerade individer som smittades med Delta-varianten

I första delen gÄr jag igenom en ny preprintstudie kring hur vaccinerade jÀmfört med ovaccinerade tycks ha lÀgre och mindre varaktiga smittsamma virusnivÄer, i de fall de fick en infektion med Delta-varianten. Denna (Ànnu preliminÀra) analys var gjord med en metod som tillÄter faktisk kvantifiering av smittsamma virusnivÄer.

Resultaten stÀmmer överens med ett flertal andra studier som ocksÄ finner att virusnivÄerna gÄr ner fortare hos vaccinerade jÀmfört med ovaccinerade som smittas. Det finns Àven preliminÀra resultat för att vaccinerade (sÀrskilt med 3 doser) som smittas, i lÀgre grad riskerar smitta andra under Omicron-perioden, Àven om denna effekt enligt vaccineffekt-data, avtar pÄtagligt över tid.

I en andra del gÄr jag igenom olika egenskaper för Omicron-varianten, och sÀtter det i relation till hur vissa karantÀn- och isoleringsregler har Àndrats (t.ex. vilka dagar efter symptomdebut man kan odla smittsamt virus). DÀrtill diskuteras nÄgra tidigare studier om rollen för presymptomatisk smitta.

1. Vaccinerade individer smittade med Delta-varianten hade mer sÀllan smittsamt virus och hade lÀgre smittsamma virusnivÄer

I en ny preprintstudie av Puhach et al. studerades prover frĂ„n 118 individer som smittats före varianterna uppstod (“pre-VOC”), 127 smittade med Delta-varianten, samt 121 vaccinerade individer som fĂ„tt genombrottsinfektion med Delta. DĂ€rtill ingick 18 genombrottsfall med Omicron-varianten. Alla individer hade drabbats av milda symptom. Det som Ă€r unikt i denna studie Ă€r att de anvĂ€nde en av de standardmetoder som finns för att faktiskt kunna kvantifiera smittsamma virusnivĂ„er frĂ„n tagna patientprover (hĂ€r anvĂ€nde de sĂ„ kallad “focus forming assay“; den andra metoden för att berĂ€kna smittsam virustiter Ă€r viral plaque assays).

Puhach et al. fann att Àven om högre virusnivÄer uppmÀttes för infektioner med SARS-CoV-2 före varianterna (sÄsom Delta) uppstod (4.5x), sÄ medförde Delta-varianten högre nivÄer av odlingsbart (infektiöst) virus, med faktor 3.23. Samtidigt var virusnivÄerna (hÀr mÀttes ej odlingsbart virus) desamma för Delta och Omicron.

Studien visade att Àven virusmÀngder mÀtta med PCR bara svagt korrelerade med om patientprover var smittsamma eller inte (korrelationsvÀrde ~0.1 till ~0.4). I studien hade de lyckats kvantifiera virusmÀngderna i 84-92% av isolaten.

  • Liksom flera tidigare studier (lĂ€nkade nedan) gick Ă€ven virusnivĂ„erna ner mycket snabbare hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer (se lĂ€nkar nedan).
  • Det viktigaste fyndet (se skĂ€rmdumpen nedan) var dock att vaccinerade kontra ovaccinerade individer, som hade smittats med Delta-varianten, hade betydligt lĂ€gre frekvens av smittsamma prover, och Ă€ven lĂ€gre nivĂ„er av smittsamt virus – med faktor 4.8 (utifrĂ„n PCR-nivĂ„, faktor 2.5). Dvs. med den betydligt viktigare nivĂ„n, infektiösa virusnivĂ„er, sĂ„ var nivĂ„n betydligt lĂ€gre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer. NĂ€r de sen gjorde om analysen utifrĂ„n Ă„lder, kön och dagar sen symptomdebut, sĂ„ var de infektiösa virusnivĂ„erna 9.3 gĂ„nger lĂ€gre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer.

En viktig aspekt hÀr var att de alltsÄ Àven redovisade och kunde justera dessa data fördelat pÄ dagar sen symptomdebut:

  • HĂ€r sĂ„g de att virusnivĂ„erna – inklusive kvantifieringen av de smittsamma – var lĂ€gre för vaccinerade sĂ€rskilt kring dag 4-5 efter symptomdebut (se panel B-C nedan). Detta skulle stĂ€mma övrens med att vaccinerade individer snabbare kan hĂ€mma aktiv virusutsöndring, och förblir smittsamma under fĂ€rre dagar.
  • Viktigt att notera Ă€r dock att vid 5 dagar efter symptomdebut, sĂ„ var fortfarande ~54% av de vaccinerades prover smittsamma. Men det kan dĂ„ jĂ€mföras med runt 84% av de ovaccinerades prover. Detta Ă€r dock viktigt utifrĂ„n isoleringstider (mer om det i senare del av inlĂ€gget), som nyligen Ă€ndrats i flera lĂ€nder, inklusive i Sverige, i och med Omicrons omfattande smittspridning. Det Ă€r Ă€ven relevant utifrĂ„n annan data om tidpunkten för nĂ€r Omicronsmitta kanske nĂ„r maximala virusnivĂ„er (dock finns dĂ€r enbart data utifrĂ„n PCR-analyser), enligt min beskrivning lĂ€ngre ner.

För denna senare analys Àr det vÀrt att nÀmna att individerna var matchade för Älder och könsfödelning, samt att nÀstan alla hade vaccinerats med Pfizers och Modernas mRNA-vaccin. Snittiden till genombrottsinfektionen var hÀr nÀra 3 mÄnader (80 dagar). UtifrÄn annan data (se t.ex. hÀr) sÄ kan man tÀnka sig att genombrottsinfektioner/reinfektioner som intrÀffar lÀngre tid frÄn senaste given dos (eller infektion) ökar chansen att kunna isolera smittsamt virus frÄn en vaccinerad individ. De gjorde dock en korrelationsanalys för detta och sÄg ingen sÄdan korrelation. En annan styrka i analysen Àr att de bara inkluderade prover med CT-vÀrden <27, nÄgot som dÀrmed bör ha minskat risken för falskt negativa prover, och begrÀnsat analysen till de som enligt andra mÄtt Àr mer sannolika att ev. kunna vara smittsamma.

En aspekt vad gÀller jÀmförelsen av virusnivÄer mellan varianterna, Àr att de för tidigare prover givetvis har behövt frysa dem. Detta kan ha pÄverkat hur viabla virusen senare var, men rÀtt hanterat klarar virus att frysas och tinas flera gÄnger.

Detta Àr för övrigt frÄn nÄgra av samma forskare som redan i april 2020 kunde visa att man kan odla virus frÄn barns luftvÀgsprover, i samma utstrÀckning som frÄn vuxna (se gÀrna min tidigare sammanstÀllning hÀr).

Sammantaget överensstĂ€mmer resultaten med att Delta-varianten var mer smittsam, samt att vaccinet Ă„tminstone i viss grad skyddar mot överföring av smitta (som man Ă€ven funnit Ă€r fallet under bĂ„de Delta och Omicron, Ă„tminstone i mĂ„naderna efter vaccinering – se Allen et al., Shamier et al., Lyngse et al. samt de Gier et al.). Även en dansk preprintstudie indikerar att vaccinerade (sĂ€rskilt 3-dosvaccinerade) individer Ă€ven under Omicron har lĂ€gre risk för vidareföring av smitta i hushĂ„llet, jĂ€mfört med ovaccinerade. Observera att denna riskreducering inte observerades rakt igenom, förutom för de vaccinerade med 3-doser. DĂ€rtill tycks effekten utifrĂ„n vaccineffektdata, avta över tid rĂ€knat frĂ„n senaste vaccinationstillfĂ€llet (se Ă€ven denna sammanstĂ€llning).

Den nya preprintstudien av Puhach et al. belyser ocksÄ att i de fall man inte funnit att vaccinet ger visst skydd mot överföring i hushÄll, sÄ kan det ocksÄ delvis bero pÄ att beteendet kan ha pÄverkats hos vaccinerade (dÄ Ät ett mer oförsiktigt hÄll), medan dessa lab-studier Àr oberoende av sÄdana skillnader i beteende (belyser ocksÄ dÀrmed vikten av att informera korrekt om att vaccinen kan minska riskerna, med olika mycket beroende pÄ utfall/parameter).

Nedan skÀrmdump frÄn Puhach et al., (medRxiv 2021 DOI 10.1101/2022.01.10.22269010). Visar i översta panelen att bÄde avseende virusmÀngd mÀtt med PCR, samt utifrÄn smittsamma virusmÀngder, sÄ har vaccinerade (blÄa) individer lÀgre nivÄer Àn ovaccinerade (röda) individer.

2. VirusnivÄerna i relation till symptomdebut för Omicron, samt om tiden för karantÀn och isolering för att minimera smittsamhet

Vad gÀller Omicron har man för övrigt funnit att virusnivÄerna kan nÄ sin högsta fas senare, jÀmfört med tidigare varianter, i relation till symptomdebut. Eventuellt kan resultatet dock pÄverkas av att man i den nya preprintstudien framförallt undersökte vaccinerade individer: Vaccinerade individer kan spekuleras snabbare fÄr ett cytokinpÄslag, som ger snabbare symptomdebut (ev. kortare inkubationstid) vid exponering för SARS-CoV-2.

Som jag har beskrivit tidigare, ser man emellertid att vaccinerade vid eventuell smitta har symptom en kortare tid jÀmfört med ovaccinerade (jag har beskrivit detta för tidigare varianter i detta tidigare inlÀgg).

Den japanska preprintstudien frÄn National Institute of Infectious Diseases, analyserade data utifrÄn 83 prover, frÄn 21 fall (19 vaccinerade och 2 ovaccinerade; 17 milda & 4 asymptomatiska fall). I relation till symptomdebut, fann de att virusnivÄerna var som högst efter 3-6 dagar (se skÀrmdumpen lÀngre ner), för att sedan gÄ ner pÄtagligt fram till dag 10. Inga smittsamma (viabla) isolat kunde detekteras mer Àn 10 dagar frÄn symptomdebut (denna senare punkt stÀmmer dÀrmed i stort sett med mÄnga tidigare studier). Dock Àr urvalet mindre hÀr, sÄ resultaten kan vara skeva i förhÄllande till hur det ser ut för den bredare befolkningen.

I ovanstĂ„ende preprintstudie var emellertid 11-19% av de prover som togs mellan dag 6 och 9 efter symptomdebut, fortfarande smittsamma virusprover (~19% hos de symptomatiska individerna). Modellering har nyligen gjorts – men utifrĂ„n data före Omicron – som berĂ€knade att efter 5 dagar (dvs. motsvarar CDC:s nya isolerings-rekommendation), sĂ„ Ă€r fortfarande 1 av 3 (31%) smittsamma. I stĂ€llet Ă€r fortfarande 16% smittsamma efter 7 dagar rĂ€knat frĂ„n symptomdebut.

Om man i stÀllet lade till ett krav pÄ tvÄ negativa antigentest vid dag 7, sÄ kunde man dÄ fÄ ner andelen smittsamma till 5% (antigentest Àr en bra prediktor pÄ hur lÀnge man kan isolera viabelt virus).

I viss kontrast mot ovanstĂ„ende data – som stöd för att man oftast inte Ă€r smittsam mer Ă€n 10 dagar – kan man i stĂ€llet ta en preprintstudie av Hay et al., dĂ€r prover tagit pĂ„ amerikanska NBA-spelare. Den har visserligen bara anvĂ€nt qPCR för att mĂ€ta virusnivĂ„erna, men man sĂ„g dĂ„ att bland regelbundet testade individer (sĂ„ att man t.ex. kunde detektera nĂ€r de blev positiva), rĂ€knat 5 dagar efter ett positivt svar, sĂ„ lĂ„g ~50% fortfarande pĂ„ virusnivĂ„er som skulle kunna vara smittsamma (CT vĂ€rde < 30). Dock Ă€r det en relativ hög virusnivĂ„ som inte behöver innebĂ€ra att man Ă€r mycket smittsam.

I en annan grupp (70 individer) som testades mindre regelbundet sĂ„ hade ~40% fortfarande höga virusnivĂ„er vid dag 5. DĂ€remot hade inga en sĂ„ hög virusnivĂ„ efter 11 dagar, och deras data tydde pĂ„ att virusnivĂ„erna Ă€r förhöjda en kortare tid vid Omicron (~9.9 dagar) kontra Delta (~10.9 dagar), samt att virusnivĂ„erna – utifrĂ„n CT-vĂ€rden – var nĂ„got lĂ€gre. Men det senare Ă€r dĂ€rmed en sĂ€mre analys Ă€n föregĂ„ende analys av Puhach et al., dĂ€r man kvantifierade virusmĂ€ngden i focus forming assays. DĂ€rtill hade den senare analysen inte justerat för deltagarnas serostatus (ev. tidigare infektioner) samt vaccinationer – sĂ„dan data ska tillkomma senare anger de.

Även om man alltsĂ„ i sociala medier ser mĂ„nga testa positiv pĂ„ antigentester i mĂ„nga dagar, med Omicron, sĂ„ gĂ„r dock meningarna lite isĂ€r kring hur man ska tolka eller agera utifrĂ„n testpositivitet (med antigentest) som dröjer sig kvar mer Ă€n 10 dagar. Vissa har förordat dagliga antigentest (om det vore tillgĂ€ngligt).

Tidigare studier har indikerat att det frÄn milda SARS-CoV-2-infektioner, i de flesta fall, har varit svÄrt att isolera smittsamt virus efter mer Àn 8-10 dagar frÄn symptomdebut, samt mer Àn nÄgra dagar före symptomdebut (se t.ex. Arons et al. i NEJM, frÄn maj 2020, samt Wölfel et al., i Nature, frÄn april 2020). DÀrför hade CDC och mÄnga andra lÀnder 10 dagars isolering frÄn symptomdebut eller positivt test (initialt hade mÄnga lÀnder sÄsom USA, med 14 dagars karantÀn). Sverige har tidigare kört med en 7 dagars lÄng isolering, med symptominriktad förbÀttring pÄ slutet.

Vissa experter anser dock nu – nĂ€r man har (bĂ€ttre) tillgĂ„ng till antigentest – att man ska stanna hemma tills man Ă€r helt negativ pĂ„ antigentest. Positivt svar pĂ„ dessa tester motsvarar relativt vĂ€l sannolikheten att kunna odla smittsamt virus. PĂ„ grund av Omicrons utbredda smitta har man behövt vĂ€rdera om man kan korta karantĂ€n-/isoleringstiden ytterligare, sĂ„som CDC och nyligen FolkhĂ€slomyndigheten gjorde, I Sverige kortades nyligen denna tid till 5 dagar, inklusive en sen tidigare 48 timmars feberfri period pĂ„ slutet.

CDC kortade ner perioden till 5 dagars isolering/karantĂ€n – för vissa subgrupper – i slutet av december. Detta gjordes framförallt för att kunna minimera samhĂ€llspĂ„verkan utifrĂ„n utbredd möjlig samtidig frĂ„nvaro av vissa essentiella yrkeskategorier. DĂ€remot omfattades de som t.ex. nyligen fĂ„tt en 2:a mRNA-vaccindos, eller en boosterdos inte av karantĂ€n efter en exponering för nĂ„gon smittad (men de skulle Ă€ndĂ„ bara munskydd i 10 dagar).

Den mer sÀkra riktlinje som diskuterats vad avser testning, har varit tvÄ negativa tester inom 24 timmar. CDC har som alternativ ett negativt antigentest efter 5 dagars karantÀn samt vid isolering. De anger ocksÄ att man kan förbÀttra sÀkerheten genom att ta tvÄ antigentest (med 24-48 timmars mellanrum). För övrigt anger t.ex. hÀr CDC att man vid negativt test efter 5 dagars karantÀn eller isolering, fortfarande ska bÀra en vÀlfungerande mask/andningsskydd, tills 10 dagar har gÄtt frÄn insjuknandet (masker, och numera Àn mer andningsskydd av typen N95, anvÀnds fortfarande brett i mÄnga delar av USA, framförallt inomhus men Àven utomhus i kalla delar/tider).

  • PĂ„ denna punkt tycks dĂ€rtill allt fler sjukhus landa i att man t.ex. vid vĂ„rd av COVID-19-patienter ska krĂ€va minst FFP2 (eller FFP3)-andningsskydd. T.ex. har man nyligen Ă€ndrat till FFP3-krav i Storbritannien vid t.ex. vĂ„rd av misstĂ€nka COVID-19-patienter, dĂ„ man ocksĂ„ anger att SARS-CoV-2 smittas till hög grad via den luftburna vĂ€gen.

DÀremot Àr det Ànnu okÀnt hur virusnivÄerna för Omicronvarianten ser ut i relation till tiden före symptomdebut. Som jag har beskrivit tidigare har man sen tidigt under 2020 funnit att virusnivÄerna Àr högst precis före (eller precis vid) symptomdebut. Se t.ex. denna studie av He et al. i Nature Medicine (april 2020; sammanfattad tillsammans med annan liknande studiedata hÀr samt hÀr).

T.ex. har flera studier funnit högst virusnivĂ„er strax före symptomdebut. I sammanhanget har dĂ€rtill den tidigare dominanta Delta-varianten berĂ€knats ge Ă€n mer presymptomatisk smitta (högst virusmĂ€ngd ~2 dagar före symptomdebut; ~74% presymptomatisk smitta – denna andel varierar givetvis beroende pĂ„ en rad betingelser).

Att Delta liksom tidigare varianter medförde hög andel presymptomatisk smitta, stöds Àven av följande studie av Zhang et al. (2021), som berÀknat att ~65% av smittan sker presymptomatiskt.

Nedan data frÄn japanska National Institute of Infectious Diseases, som visar att i relation till symptomdebut, var virusnivÄerna som högst efter 3-6 dagar, vid en Omicroninfektion och mÀtt med PCR:

Med vÀnliga hÀlsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. lÀkare, Ph.D., Docent i medicinsk cellbiologi

Preliminary observations & uncertainties regarding Omicron (variant B.1.1.529)

Note that many aspects regarding this variant are *very* preliminary, as is hopefully highlighted throughout the text.

1. The spread of omicron at this point

Omicron has already been detected in several places including in numerous spots in across Europe. Its further spread across Europe is therefore likely very hard to fully prevent, if it is a more transmissible variant than the Delta variant. Slowing its spread is a different aspect (more on that below).

Many argue that outright travel bans are just hurtful – like indicated above, a variant like this has already spread by the time it is detected (it likely originated/emerged around the start of October – so around 8 weeks ago).

If a country bans travel or trade with countries that reports a new variant, then it will de-incentivize countries from reporting new variants. Intense testing – and possibly [travel] quarantines – comprise a much more sensible approach, many argue. Here’s where more widespread use of face masks (high-grade filtration N95/FFP2-3 masks) and repeated or weekly rapid tests can help. Such rapid tests are excellent at detecting when someone is contagious.

South Africa did not have the first case of this variant, that was Botswana. But South Africa has done a tremendous job in analyzing data related to the emergence of this variant, and may soon deliver the first data – in vitro-based – on how the vaccine fares against it (in their recent briefing on Omicron, local scientists said they would also examine T cell responses).

Yet, South Africa has only fully vaccinated <24% of its population. Meaning this increases the risk that many people fall ill – especially if they get transmission of a highly transmissible variant. Data also indicates that low vaccination rate increases the risk of producing more new variants (see this preprint and this modeling data)

Researchers have from the start highlighted how unfair vaccine distribution is. So one important take home message from Omicron (even if it turns out not to be a serious variant that takes over Delta), should be that vaccine coverage has to increase rapidly on a global scale.

COVID-19 was just the other day detected in 61 (out of 600) passengers from South Africa to the Netherlands. It’s at this point uncertain how many who may have had the Omicron variant. If Omicron does spread as well as some think, then just in and around these few (now known/detected events), we should expect to also see many more cases (so this by itself will tell us how well Omicron may actually take over, and how well/poorly it may transmit). But while it does seem to keep spreading fast locally, we don’t yet know whether Omicron has higher transmisssibility per se. This was also highlighted in ECDC’s recent report, see quote below.

While there is some potentially reassuring data to indicate that at least some infected with the Omicron SARS-CoV-2 variant may primarily have mild symptoms, this may not tell the whole truth: if the cases one are observing are primarily in young individuals, this may bias the clinical presentation. Young individuals typically have milder COVID-19 symptoms, and are typically more often asymptomatic

Other data indicates it may impact young individuals with moderate to severe disease, but also that this is primarily occurring in unvaccinated individuals, or in partially vaccinated individuals. In this context, it’s important to note that Gauteng only has ~38% fully vaccinated individuals (see the photo below); they’ve primarily used the Pfizer, AstraZeneca and J&J vaccines.

South Africa vaccine statistics from https://sacoronavirus.co.za/latest-vaccine-statistics/

2. Potential impact of the Omicron variant on vaccine-mediated protection: many unknowns

Many researchers and epidemiologists think (of course they cannot know) that the vaccines will maintain either some or even high levels of protection (at least likely against severe disease – although with COVID-19, even mild disease is not to play around with, given the potential risk of long covid). That some level of protection should exist is more likely to be the case as many individuals (unfortunately not on a global scale) are able to get, or have already gotten, three vaccine doses.

This may be bit of a stretch, but that some protection should be maintained can potentially (note, not certain) be inferred from observations of how well the 3rd vaccine doses increase neutralization against other variants:

At first glance, the list of mutations in Omicron looks quite overwhelming, especially if you just “name drop” them:

  • A67V, Δ69-70, T95I, G142D, Δ143-145, Δ211, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493K, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F) (see the following figure (from this Twitter thread) for a list of what the most important changes may be). Note that it has the mutation E484*A* – i.e. not E484K which the beta variant has/had, and which has been tied to some of the properties of the beta variant.
  • 15 of these Spike protein mutations are located in the receptor binding domain (RBD) – to which at least some of the vaccine-induced antibodies bind; a domain that the virus uses to attach to cells (via the ACE2 receptor).
Screenshot from tweet https://twitter.com/miamalan/status/1463846528578109444

This list is long (32 spike mutations), but for context, we’ve had variants with almost as many mutations (25-29 mutations), and they didn’t spread well – even though they may have avoided the vaccines to a greater extent (but this didn’t become relevant, because of their poor spread). Nevertheless, the number of mutations are definitely a cause for concern and rapid in-lab assessment of the variant, according to many researchers.

There could very well be a founder effect with Omicron (that makes it seem that it spreads better than it actually does). Essentially at this point, there are many parameters that we don’t know yet, although multiple researchers do point out that this is perhaps the most challenging variant that we have seen so far (meaning *potentially* very challenging for our vaccines to neutralize, but this is again, still quite unknown at this point).

In terms of its transmissibility (which some prefer to refer to as the virus’ fitness), there are also many unknowns:

  • While the rate of “takeover” has been very fast with Omicron (look at the larger, top figure below), it started from a point where community transmission was very low.
  • This means that it would appear to spread well, but really be due to its spread in an overall, fairly low number of local COVID-19 cases (a founder effect). In such a setting, even “only” a slightly more transmissible variant could appear to “take over” (e.g. after a local superspreading event). See the lower left figure below.
  • Its detection in multiple countries and places at this point, and some anecdotal cases, could potentially also indicate increased transmissibility. But it could also be the case that the variant has circulated for some time in these places (we will likely know more within a week or so, given that there are simple PCR-based methods for detecting this variant). The latter case, many argue, is another reason why outright travel bans do not serve a real purpose.
Prevalence graphs from https://twitter.com/jburnmurdoch/status/1463956686075580421?s=20

In their recent threat assessment brief for the Omicron variant, ECDC also highlighted these possibilities (including potential immune properties as a potential cause for increased spread):

  • “The rapid pace of replacement of the Delta variant by Omicron in South Africa raises concerns that this variant is significantly more transmissible than Delta, however the overall COVID-19 case numbers in South Africa are currently low which could increase the proportional effect of any superspreading events involving a specific variant.
  • In addition, the high observed growth rate could be due to immune escape. Further data are needed to be able to provide a reliable estimate of the transmissibility of the variant”

If vaccines do outright fail, we now have the technology and pipelines to update the vaccines within 100 days – because it’s still the same protein we would be targeting, just with some more changes

Moderna has already shown data one updated booster targeting a variant – the beta (B.1.351) variant – was safe and quite effective (at least in vitro; summary (Swedish summary)).

3. Omicron – another reason to get vaccinated, on a global scale

We don’t know how much, but variants like Omicron are, as also highlighted above, assessed as far likelier than any other prior variant to evade immune responses from prior COVID-19, or from vaccines.

  • In an in vitro-based study published in Nature, in the lab – under highly controlled conditions – they modified SARS-CoV-2 to generate a “polymutant” virus (a version that had 20 mutations that also occur naturally in SARS-CoV-2 variants across the globe; note that they used a pseudotypded virus, so not live SARS-CoV-2 virus, thus these results may not be totally applicable to real-life findings). 
  • What one of the researchers pointed out, is that Omicron has mutations in a lot of the regions of this modified SARS-CoV-2 in-lab version. This is noteworthy, as this modified in-lab virus version was able to evade neutralization by serum from all individuals who had *not* gotten vaccinated, but who had “only” recovered from COVID-19 (so-called convalescent individuals; i.e. they were using post-COVID-19 serum).
  • However, in individuals who after COVID-19 *also* got vaccinated (the “ITV” group in the figure below), they still observed some maintained neutralization (meaning they should be able to neutralize the virus if they encounter it, at least to some degree).
    • The COVID-19 with vaccine (ITV) group had a more sustained ability to neutralize this heavily mutated (in-lab) version of SARS-CoV-2 (this in-lab version was essentially tested to see how much a heavily mutated version of the virus would reduce our antibody-based immunity; once more an example of where science has been presciently helpful).
  • And now we also have data from Northwestern University to show that those who get 3 doses of vaccines (e.g. 3 doses of Pfizer or Moderna), have even better antibody-based immunity than those who had COVID-19 and then got vaccinated (previously, COVID-19 followed by vaccination – or vice versa – was repeatedly found to provide the greatest degree of protection). See panel C from the screenshot below (the individuals who got a booster are shown in the blue part of the graph)
  • Indeed, as indicated above, a 3rd dose of the vaccines boost antibody titers (as I’ve explained before) to complex variants, to a considerable degree (1532x to the beta variant).
  • One observation – just a report, not statistical data – that we have regarding the protective role of vaccination against the variant Omicron, is that moderate-to-severe cases in South Africa (a region that seems to have a lot of Omicron transmission), seem to primarily occur in unvaccinated or (to a lesser degree) in partially vaccinated individual.

So in sum: There are now more than reasons than ever to get vaccinated. If Omicron does transmit more easily, then it could put unvaccinated individuals at even greater risk, especially in places (like the northern hemisphere), where winter conditions are certain to increase the likelihood of greater spread of SARS-CoV-2 (because of colder weather, lower humidity and less time spent outdoors vs. indoors).

Figure 1 from Figure 1 from https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.19.21266555v1.full

4. Hur man detekterar Omicron

Slutligen (hÀr blir det svenska) kan man detektera B.1.1.529 (omicron) med TaqPath Assay:

  • Liksom Alpha-varianten (B.1.1.7) sĂ„ ger Omicron S gene target failure (SGTF), dvs. pga. en deletion i Spike-proteinet, som gör att man fĂ„r negativ signal för en av proberna. Denna deletion hade Ă€ven Alpha-varianten (B.1.1.7) av SARS-CoV-2-viruset.
  • I sin rapport beskriver ECDC att bland 77 selekterade SGTF-prover som sekvenserades (frĂ„n Gauteng i Sydafrika), sĂ„ var alla Omicron (dvs. belyser att den PCR-baserade metoden tycks finna samtliga fall av denna variant; eftersom Alpha inte lĂ€ngre sprids).

5. ECDC:s bedömning

Oavsett vad jag skrivit ovan finns det redan en helt fÀrsk riskbedömning frÄn ECDC, dÀr de bedömer risken med denna variant B.1.1.529 / Omicron som hög till mycket hög (high to very high).

  • De pĂ„pekar bland annat osĂ€kerheten gĂ€llande vaccinens verkan, liksom avseende risken för reinfektioner.
  • De bedömer att risken för spridning i en delta-rik miljö Ă€r hög
  • DĂ€rtill bedömer de att inverkan av omicron [pĂ„ samhĂ€llsnivĂ„] skulle kunna vara mycket hög, om den sprids nĂ€r delta Ă€r pĂ„ uppgĂ„ng (t.ex. pga. sĂ€songsberoende faktorer eller lĂ€ttade samhĂ€llsĂ„tgĂ€rder, som sammantaget pĂ„skyndar samhĂ€llsspridningen).

Finally, once more, please note that everything regarding this variant is still very preliminary. Many of the observations above may be old news or outdated within a few days to weeks from now.

Med vÀnliga hÀlsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. lÀkare, PhD och senior forskare

Det gynnsamma immunologiska svaret pÄ COVID-19-vaccinen hos de som tidigare har haft COVID-19

I detta inlÀgg börjar jag med en sammanfattning först, för att sen beskriva studiedetaljer pÄ en mer detaljerad nivÄ.
 
Flera studier visar att en första dos av vaccinen ger ett pÄtagligt antikroppssvar vid tidigare SARS-CoV-2-infektion (punkt 1-2 nedan). Ny data visar dock att den andra dosen kan vara sÀrskilt vÀrdefull mot varianter som sÀnker effekten av antikroppar, sÄsom Beta (och dÀrmed sannolikt ev. Delta, enligt samma princip; punkt 2).
 
Detta stöds Ă€ven av en tidigare studie som visar att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion uppvisar sĂ€mre antikroppsmedierad neutralisering av bl.a. varianten Delta (punkt 5). Vaccinering av dessa tidigare infekterade individer gav dĂ€remot en klart mĂ€tbar neutraliseringsnivĂ„ – dvs. skyddet tycktes förbĂ€ttras avsevĂ€rt. Nyare data frĂ„n Kentucky i USA visar ocksĂ„ att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, har en signifikant högre risk för reinfektion jĂ€mfört med de som har fĂ„tt en full vaccinationsserie (trĂ„d hĂ€r).
 
I enlighet med detta visar en ny preprintstudie att de som vaccinerats och sen fĂ„r COVID-19 – dvs. omvĂ€nd ordning jĂ€mfört med ovanstĂ„ende observationer – ocksĂ„ fĂ„r pĂ„tagligt förhöjda antikroppsnivĂ„er mot t.ex. Beta-varianten (punkt 3 nedan).
 
Till detta kan tillÀggas att tidigare studier har visat att det finns en variabilitet i det immunologiska skyddet efter COVID-19, som jag Àven har sammanfattat utifrÄn en omfattande studie, i en trÄd hÀr. Denna variabla immunitet efter COVID-19 lyfter Àven FolkhÀlsomyndigheten, och amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC rekommenderar ocksÄ att de med tidigare COVID-19 ska vaccinera sig.
 
TvĂ„ andra preprintstudier frĂ„n Israel tyder pĂ„ att de som vaccinerades tidigt i vaccinationskampanjen (dvs. tidigt 2021) har högre risk för infektion med Delta-varianten nu – Israel Ă€r ett av de lĂ€nder som kommit lĂ„ngt med att ge extradoser vaccin (hittills till utvalda grupper, t.ex. över 60 Ă„r) (se punkt 4 nedan). Huruvida detta verkligen rör sig om avtagande immunitet har dock ifrĂ„gasatts – skyddet som fullbordad vaccination ger mot svĂ„r COVID-19 tycks oavsett vara relativt vĂ€lbevarat Ă€ven mot Delta-varianten.
 
Att Delta kan anses vara bekymmersam bÄde för de med tidigare COVID-19 och med vaccinering, stöds av:
In vitro-baserade studier av t.ex. immunologiska parametrar stÀmmer inte nödvÀndigtvis överens med det som ses nÀr kroppen reagerar pÄ infektioner (sÄsom SARS-CoV-2) ute i samhÀllet.
 
Ett exempel Àr för beta-varianten (B.1.351), dÀr lab-baserade analyser (se sammanstÀllning hÀr) tydde pÄ en ganska markant försÀmring av det vaccinmedierade skyddet, men dÀr skyddet vaccin faktiskt gav tycks vara bÀttre (se sammanstÀllningarna hÀr och hÀr). Detta kan delvis Àven bero pÄ ett T-cellsmedierat skydd (som sÀllan uppskattas i in vitro-baserade studier).
 
FrĂ„gan Ă€r dĂ€rmed om det finns in vitro-baserade korrelat – sĂ€rskilt dĂ„ just pĂ„ den ofta mĂ€tta antikroppssidan – som kan förutsĂ€ga nivĂ„n av skydd som ett vaccin kan ge.
 
Nyligen publicerade studier och preprintdata tyder mycket riktigt pÄ att högre nivÄer av  antikroppar korrelerar med högre skyddsnivÄ mot olika former av SARS-CoV-2-infektion (COVID-19) (se punkt 6 nedan). NivÄer av antikroppar mot SARS-CoV-2 ökar enligt vad som beskrivs ovan markant vid vaccinering hos de med tidigare COVID-19. DÀrmed blir detta korrelat för skydd betydligt bÀttre efter vaccinering Àven hos de med tidigare COVID-19. Ett skydd som annars (utan vaccinering) enligt ovan, och nedanstÄende mer detaljerade beskrivningar, kan vara otillrÀckligt mot t.ex. Delta-varianten.
 
Nedan följer utförligare studiebeskrivningar av ovan beskrivna text. Den avslutande delen under punkt 7 innehÄller ytterligare lite lÀnkar till vad som Àr delvis relevant material.
 
Först en bild: Denna utgör en del av de studieresultat (Gobbi et al.) som tydligt visar hur pass mycket nivÄer av antikroppar mot virusets receptordomÀn stiger hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion, redan nÀr de fÄr en vaccindos. Men enligt ovan (och som beskrivs ytterligare i inlÀgget) ger den andra dosen dokumenterade fördelar Àven för de med tidigare COVID-19.
Gobbi et al., Viruses 2021

1. Tidigare SARS-CoV-2-infektion ger ett mer pÄtagligt svar pÄ första vaccindosen

Flera tidigare studier har visat att vaccinen vid tidigare COVID-19 ger en god effekt redan efter en dos vaccin (och en del har dÀrför argumenterat för att det kan vara tillrÀckligt). Dessa diskussioner har alltsÄ givetvis enbart gÀllt de som man med sÀkerhet vet har infekterats med SARS-CoV-2 tidigare.
  • En tidigare studie i Science av Reynolds et al visar god effekt bĂ„de pĂ„ T- och B-cellssidan vid en enskild vaccindos hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Effekten var pĂ„tagligare pĂ„ antikroppssidan (140 gĂ„nger ökning av RBD-antikroppar, 63 gĂ„nger ökning av antikroppsutsöndrande celler) jĂ€mfört med T-cellssidan (fyrfaldig ökning).
  • Studien av Reynolds et al. visade ocksĂ„ att antikroppstitrarna var betydligt högre mot varianterna B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta) hos de med tidigare COVID-19 som ocksĂ„ hade fĂ„tt en vaccindos (delta ej undersökt) (se figur 2A i deras artikel, samt skĂ€rmdumpen nedan).
  • I frĂ„nvaro av tidigare COVID-19 Ă€r det i stĂ€llet boosterdosen som ger ett markant T-cellssvar, som Ă€r interferon-inriktat. Detta utifrĂ„n en relativt ny singelcells-analys efter en och tvĂ„ vaccindoser (kort sammanfattning hĂ€r, studien i Nature hĂ€r)
  • Än fler studier finns – inte ovĂ€ntat för de som görs för vaccin – pĂ„ antikroppssidan: DĂ€r ser man ocksĂ„ att den andra dosen hos tidigare SARS-CoV-2-infekterade ger ett svar som Ă€r likvĂ€rdigt (och i mĂ„nga fall till synes bĂ€ttre) Ă€n det som ses hos tidigare oexponerade individer som erhĂ„llit tvĂ„ doser. T.ex. Gobbi et al. visade att 7 dagar efter dos 1, sĂ„ har de med tidigare SARS-CoV-2-infektion lika höga antikroppsnivĂ„er som oexponerade individer har 7 dagar efter dos 2
  • Anichini et al. rapporterade nyligen flera intressanta fynd i New England Journal of Medicine:
    • NivĂ„er av anti-Spike IgG var likartade mellan de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos (~20,120 AU/mL) och oexponerade som vaccinerats med tvĂ„ doser (~22,639 AU/mL). Dvs. vid sĂ€kerstĂ€lld COVID-19 var en dos i princip Ă„terigen minst lika bra som tvĂ„ doser (utifrĂ„n dessa analyser).
    • TvĂ„ intressanta skillnader var a) hĂ€r för neutraliserande antikroppar, dĂ€r de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos hade en titer pĂ„ ~569, jĂ€mfört med ~118 för oexponerade som fĂ„tt bĂ€gge doser. DĂ€rtill sĂ„g de
    • b) en viss antydan till att lĂ€ngre intervall mellan COVID-19 och vaccindos ett gav ett bĂ€ttre neutraliserande antikroppssvar (~437 vid 1-2 mĂ„n intervall, till ~694 >3 mĂ„n intervall).
    • Denna studie byggde pĂ„ 100 sjukvĂ„rdsarbetare, varav 38 hade haft COVID-19.
  • I Nature Medicine rapporterade Ebinger et al. om hur 35 sjukvĂ„rdsarbetare med tidigare SARSCoV2-infektion uppvisade ett liknande antikroppssvar (anti-S-RBD) som 228 icke-exponerade sjukvĂ„rdsarbetare som fĂ„tt tvĂ„ doser av Pfizers vaccin. De fann Ă€ven detta med en annan metod (inhibering av ACE2-inbindning) som korrelerar vĂ€l med anti-S-RBD-analysen.
  • Liksom en tidigare studie av Krammer et al. i NEJM (som jag beskrivit tidigare hĂ€r) fann Ebinger et al att biverkningarna var mer pĂ„tagliga efter dos ett hos de med tidigare SARSCoV2-infektion. Det stĂ€mmer Ă€ven med den meta-analys som jag beskrivit tidigare (se sammanfattningen hĂ€r).
  • PĂ„ antikroppssidan hade Krammer et al. en tidsmĂ€ssigt högupplöst studie av hur fort de med med tidigare SARSCoV2-infektion utvecklade höga nivĂ„er av antikroppar efter en första vaccindos. Medan de tidigare oexponerade med fortfarande hade runt en AUC ~440 dag 9-12, sĂ„ hade de med tidigare SARSCoV2-infektion en nivĂ„ pĂ„ ~20800 samma antal dagar efter första vaccindosen. Sammantaget sĂ„gs 10-45 gĂ„nger högre vaccintitrar efter vaccinering hos de med kontra utan tidigare SARSCoV2-infektion.
OvanstÄende analyser har ffa. inriktat sig pÄ antikroppssidan, medan en av studierna ovan tydligt visar att det Àr den andra dosen som ger tydliga T-cellseffekter. Författarna spekulerar kring att det Àr svÄrt att veta betydelsen av den andra dosen för det T-cellsberoende skyddet, vid tidigare SARS-CoV-2-infektion, samt hur lÄngvarigt pÄtagligt förhöjda nivÄer av antikroppar ses vid kombinationen tidigare SARS-CoV-2-infektion och vaccinering (t.ex. ses hos vissa efter COVID-19 en snabbare nedgÄng Àn hos andra. Kanske gÀller Àven en sÄdan variabilitet vid vaccinering efter tidigare COVID-19).
 
I enlighet med detta tyder ocksĂ„ viss data (dock ej konklusivt) pĂ„ att de med tidigare COVID-19 kanske fĂ„r nĂ„got bĂ€ttre neutraliserande antikroppssvar om de vĂ€ntar lite lĂ€ngre pĂ„ vaccin. Men samtidigt tycks den effekten sĂ„ marginell (forskarna kunde hĂ€r inte vĂ€rdera den sĂ€kert statistiskt) – och effekten av en första dos sĂ„ otroligt pĂ„taglig hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion – att det givetvis Ă€r bĂ€ttre att fĂ„ en första dos vaccin Ă€n att invĂ€nta denna (förmodade) effekt av immuncellsmognad (se panel 1D hĂ€r) vid tidigare infektion med SARS-CoV-2.
 

1.1. Om man i stĂ€llet studerar immuniteten över tid efter genomgĂ„ngen COVID-19 / SARS-CoV-2-infektion tycks det – som Ă€ven sammanfattades överst i detta inlĂ€gg – att den ofta Ă€r variabel, delvis beroende pĂ„ infektionens/sjukdomens svĂ„righetsgrad.

En relevant punkt i detta sammanhang Àr att jÀmfört med genomgÄngen COVID-19 har nivÄerna av antikroppar ofta rapporterats vara högre (eller i det övre intervallet) efter COVID-19-vaccinering jÀmfört med efter infektionen (uppdatering: Detta stöds Àven av en ny omfattande preprintanalys av Israel et al.). Detta tycks sÀrskilt vara fallet med mRNA-vaccin som Moderna och Pfizer, samt sÀrskilt i jÀmförelse med mild och asymptomatisk COVID-19.

1.2. Bland de med tidigare SARS-CoV-2-infektion tycks en betydande andel faktiskt inte alls har en sÀrskild god utveckling eller bibehÄllande av antikroppar (antikroppskinetik) med tiden. Det vill sÀga att en stor andel uppvisar antingen ett uteblivet svar tidigt, eller fÄr senare en kraftig nedgÄng i de antikroppar som vi nu i princip vet (enligt punkt 6 nedan) Àr ett korrelat för nivÄn pÄ skyddet mot [re]infektion med COVID-19 (utifrÄn denna, denna, denna och denna studie).
⁠
1.3. Utöver att öka antikroppsnivĂ„erna mycket pĂ„tagligt — ett korrelat för skydd mot COVID-19, Ă€ven mot infektion sannolikt genom att t.ex. cirkulera i höga nivĂ„er i slemhinnorna — sĂ„ ger vaccinen bredare antikroppsepitop i Spikeproteinet. Det vill sĂ€ga vaccinen tĂ€cker fler regioner av möjliga mĂ„l för antikropparna att binda in mot. Detta alltsĂ„ för just för de regioner som vi redan vet har muterat mycket, dvs. i det sĂ„ kallade Spike-proteinet och dess RBD-region (Spike-proteinet Ă€r det virusprotein i SARS-CoV-2 som binder till vĂ„ra celler). Detta utifrĂ„n en relativt ny studie i Science Translational Medicine.

Sammantaget tycks kombinationen av genomgĂ„ngen SARS-CoV-2-infektion (tidigare COVID-19) och vaccinering ge bĂ€ttre immunologiskt skydd mot framtida eventuella reinfektioner (som mĂ„nga lĂ€r riskera, utifrĂ„n mycket hög uppskattad smittsamhet för Delta-varianten). En bĂ€ttre immunitet vid denna kombination “infektion+vaccin” stöds Ă€ven indirekt frĂ„n evidensen som tas upp ovan, frĂ„n separata studier (enligt punkt 1.1-1.3).

Nyare data frÄn Kentucky i USA stödjer ocksÄ denna tes, utifrÄn en analys av data för reinfektioner under perioden maj-juni 2021. CDC-forskare fann att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, hade en signifikant högre risk för reinfektion jÀmfört med de som har fÄtt en full vaccinationsserie (trÄd hÀr). Detta utifrÄn fall och kontroller som hade matchats för Älder, kön och tid för den initiala infektionen. DÀrtill intrÀffade den initiala infektionen (framförallt okt-dec 2020) bara nÄgra mÄnader innan den senare reinfektionen, en faktor som gör gÀllande att vaccination Àven kan ge fördelar inom mÄnader efter genomÄngen COVID-19.
 
Som jag nĂ€mnt i beskrivningen överst – och Ă€ven diskuterar under punkt 5 – tycks Delta dĂ€rtill öka risken för reinfektion hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Eventuellt har denna risk ökat genom högre de högre virusnivĂ„er och dĂ€rmed exponeringsrisk som Delta medför, som Ă€ven förvĂ€rras av högre grad av presymptomatisk smitta enligt en ny preprintstudie. DĂ€rmed föreligger ytterligare stöd för att vaccinering kan vara fördelaktigt för den grupp av individer som tidigare har haft COVID-19.
 
Nedan visas en screenshot frĂ„n figur 2A frĂ„n Reynolds et al. (Science 2021), dĂ€r man ser hur individer med tidigare SARS-CoV-2-infektion – som ocksĂ„ har vaccinerats – fĂ„r betydligt bĂ€ttre neutralisering av tvĂ„ varianter av SARS-CoV-2 (högra kolumnen för B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta)).
Figure 2A. Reynolds Science 2021 DOI:10.1126/science.abh1282

2. Andra dosen av vaccin förbÀttrar sÀrskilt skyddet mot variants of concern Àven hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion

I en ny studie i Science Translational Medicine av Urbanowicz et al., studerade de skyddet mot vildtyps-SARS-CoV-2 (lineage A), B.1, samt varianterna B.1.351 (beta) och P.1 (gamma). Som andra ocksÄ har visat, kunde forskarna observera att en första vaccindos vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav ett skydd som var likvÀrdigt (in vitro) med det som icke-exponerade uppvisade efter tvÄ vaccindoser (se Àven rubriken ovan för flera sÄdana studier). Vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav vaccination Àven en bÀttre inbindning mot tvÄ viktiga virusregioner, S1 och RBD (högre grad av inbindning vid mer utspÀtt serum).
 
B.1.351 (beta, den “sydafrikanska varianten”) var tidigare den variant som de flesta oroade sig för gĂ€llande vaccinen, dĂ„ den uppvisade den största minskningen av det in vitro-baserade skyddet. En oroande aspekt var att vaccinering med AstraZenecas COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-19) inte tycktes ge nĂ„got signifikant skydd mot mild-mĂ„ttlig COVID-19 orsakad av beta-varianten (punkt 5 i denna sammanstĂ€llning). Detta enligt en första mindre studie dĂ€r spridningen i Sydafrika dominerades av varianten. Men skyddet tycks i senare preprint ev. relativt vĂ€lbevarat (punkt 3 i denna sammanstĂ€llning).
  • I den nya studien av Urbanowicz et al., visar forskarna att Ă€ven hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion sĂ„ sĂ„gs en betydande in vitro-baserad förbĂ€ttring i skyddet mot Beta-varianten frĂ„n den andra dosen: I denna grupp ökade den neutraliserande antikroppsnivĂ„n (titern) frĂ„n 1:60 till 1:300 efter boosterdosen (högre vĂ€rde Ă€r bĂ€ttre i en sĂ„dan spĂ€dningsbaserad analys).
  • Denna observation skiljer sig dock jĂ€mfört andra fynd, som för de med genomgĂ„ngen COVID-19 inte har funnit en avsevĂ€rd ökning av immuniteten (in vitro-baserad) frĂ„n den andra dosen. Alla sĂ„dana studier har dock inte studerat skillnader som varianter kan orsaka, exempelvis en variant som Beta, vilken man vet att (nuvarande) vaccinens verkan Ă€r sĂ€mre mot. Reynolds et al. (se punkt 1 ovan) studerade dock B.1.351 och sĂ„g inga ytterligare fördelar med en andra dos vaccin för de med tidigare COVID-19.
  • Huvudlinjen med studien av Urbanowicz et al. – liksom de andra studierna i denna sammanstĂ€llning kan argumentera för – Ă€r att antalet exponeringar för ett antigen ökar förmĂ„gan att effektivt neutralisera det och ev. variationer av samma antigen frĂ„n samma virus (hĂ€r givetvis SARS-CoV-2). Detta visar Urbanowicz et al. Ă€ven Ă€r fallet mot varianten P.1, dĂ€r de kunde se att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion som vaccinerats med tvĂ„ vaccindoser hade signifikant bĂ€ttre neutralisering av varianten Ă€n de icke-exponerade som erhĂ„llit tvĂ„ vaccindoser (se skĂ€rmdump frĂ„n Figur 3 nedan).
  • Intressant nog tyder dĂ€rtill en del av resultaten att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion har ett sĂ€mre skydd mot varianten beta (B.1.351) jĂ€mfört med fullvaccinerade, tills de har erhĂ„llit bĂ€gge doser (se Figur 1C sedan).
  • Att den andra dosen överlag ger en avsevĂ€rd förbĂ€ttring i skyddet mot COVID-19, för majoriteten icke-tidigare infekterade individer, finns beskrivet i flera av mina tidigare sammanstĂ€llningar (se t.ex. hĂ€r och hĂ€r). Enligt en nyare studie i Nature (lĂ€s gĂ€rna min trĂ„d hĂ€r), ger den andra dosen Ă€ven en pĂ„taglig inducering av det viktiga T-cellsbaserade skyddet, hos de som tidigare inte har haft COVID-19. Detta sker genom en mycket potent aktivering av antivirala signalvĂ€gar (interferon) i denna del av det sĂ„ kallade adaptiva/specifika immunförsvaret.
SkÀrmdump nedan frÄn Figur 3 av Urbanowicz et al:s artikel:
Figure 3. Urbanowicz et al. Science Translational Medicine 2021 DOI: 10.1126/scitranslmed.abj0847

3. COVID-19 efter vaccinering tycks ocksÄ förbÀttra det antikroppsbaserade skyddet mot COVID-19

OmvÀnt finns det nu Àven preliminÀr evidens för det man ocksÄ kunde anta: Att kombinationen infektion och vaccin Àven ger additiv skyddseffekt nÀr det Àr a) vaccin som följs av b) en SARS-CoV-2-infektion (kontra tvÀrtom enligt ovan).
  • I studien presenteras data frĂ„n 13 som fĂ„tt tvĂ„ doser vaccin och sen smittades med SARS-CoV-2. De jĂ€mfördes med elva nĂ„got yngre (~82.6 kontra ~85.3 ššššššššÄr gamla) individer som “bara” hade fĂ„tt tvĂ„ vaccindoser.
  • Som ses i figur 2 (screenshot nedan) hade de flesta av de icke-infekterade individerna, bland dessa Ă€ldre, knappt nĂ„gon neutralisering av varianterna alpha (B.1.1.7) och beta (B.1.351).
  • De individer som vaccinerats men som ocksĂ„ hade smittats med SARS-CoV-2, hade dĂ€remot klart mĂ€tbara titrar (~640 mot alpha; ~160 mot beta). Anti-Spike IgG var Ă€ven betydligt högre hos dessa (~6930 kontra ~270)
Figure 2 Müller et al. medRxiv. 2021 DOI:10.1101/2021.07.19.21260563

4. LĂ„ng tid frĂ„n fullbordad vaccinationsserie kan öka risken för infektion med delta – lĂ€nder övervĂ€ger eller ger extradoser

ApropÄ antal exponeringar för SARS-CoV-2-antigen sÄ har nu flera lÀnder börjat inleda kampanjer för att vaccinera befolkningen med en tredje dos (utöver de immunsupprimerade grupperna). I Israel började man vaccinera de 60+ och immunsupprimerade, och kunde pÄ runt 4 dagar nÄ över 20% av mÄlgruppen. Ev. syns redan nu (tvÄ veckor senare) en accentuerad smittreducerande verkan bland de vaccinerade, i just gruppen 60+.
  • Detta samtidigt som tvĂ„ preprintstudier (Ă€ven den andra frĂ„n Israel) indikerar att de som vaccinerades först i Ă„r har sĂ€mre skydd mot delta Ă€n de som vaccinerades senare:
  • I studien av Mizrahi et al., fann de att de som hade vaccinerats i januari-februari – jĂ€mfört med mars-april – hade över 50% högre risk för en infektion med Delta-varianten, och detta oavsett Ă„lder. Detta var i en analys som hade justerats för komorbiditeter (t.ex. med tanke pĂ„ vaccinprioriteringar som förelĂ„g tidigt i pandemin).
  • Skillnad i risk var Ă€nnu högre nĂ€r de som vaccinerats i januari jĂ€mfördes med de som vaccinerats i april: 126% högre risk för en infektion med Delta-varianten trots vaccinering för den tidigare kontra senare gruppen.
  • I den andra preprintstudien av Israel [sic!] et al., fann de att odds-ratiot var 3 gĂ„nger högre för SARS-CoV-2-infektion hos de över 60 Ă„r som hade vaccinerats för mer Ă€n 146 dagar sen, jĂ€mfört med de som hade vaccinerats mer nyligen. De sĂ„g Ă€ven sĂ„dana signifikanta riskökningar för grupperna 40-59 (odds ratio 2.29) och 18-39 Ă„r (odds ratio 1.74). Skillnaden ses Ă€ven i skĂ€rmdumpen av preprintstudiens tabell 3 nedan. För övrigt var 93% av infektionerna de observerade – enligt urvald sekvensering – just Delta-varianten, liksom i studien ovan av Mizrahi et al.
  • Dessa preprintdata har lagts upp samtidigt som ny, mer slumpmĂ€ssigt insamlad, preliminĂ€r brittisk data, tyder pĂ„ att de i Storbritannien anvĂ€nda vaccinen har Ă€n sĂ€mre skydd mot symptomatisk (~60%) och asymptomatisk (~50%) COVID-19 orsakad av Delta-varianten. i Storbritannien anvĂ€nds framförallt AstraZeneca adenovirusvektor-vaccin och Pfizers mRNA-vaccin.
  • En del av dessa nyare brittiska data (frĂ„n REACT1-studien) kan rimligtvis ocksĂ„ spekuleras Ă„tminstone delvis bero pĂ„ lĂ€gre antikroppsnivĂ„er hos de som vaccinerades först (Storbritannien började liksom Israel ocksĂ„ sin vaccinationskampanj snabbt och tidigt).
Andra lÀnder förbereder ocksÄ liksom Israel för mer generell administrering av extradoser (dvs. en tredje dos i de som fÄtt tvÄdosvaccin). Detta inkluderar Àven USA (se Àven trÄd hÀr).
 
Att data skulle tala för avtagande vaccinmedierat skydd mot svĂ„r sjukdom orsakad av Delta-varianten ifrĂ„gasĂ€tts av vissa – mer data efterfrĂ„gas.  Men observationen att det kan finnas avtagande vaccinmedierat skydd mot infektion i sig (med Delta-varianten) tycks Ă€ven synas i Ă„ldersstratifierad data.
 
Vad som verkar vara en avtagande effekt mot svÄr sjukdom kan röra sig om hur Äldersindelningen ser ut i analysen (yngre som drabbas mindre av COVID-19 Àr i högre grad de som förblir ovaccinerade, dÀrtill kan utbrott i vissa grupper ge skeva effekter, samt att de mer försiktiga ocksÄ Àr mer villiga att vaccinera sig med en tredje boosterdos). Oavsett sÄ tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svÄr COVID-19 enligt flera analyser vara relativt vÀlbevarat Àven mot Delta-varianten.
Table 3. Israel et al., medRxiv, 2021 DOI: 10.1101/2021.08.03.21261496

5. Delta tycks öka Äterinfektionsrisken för de med tidigare COVID-19

Enligt ovan beskrivning (punkt 4) kan effekten mot skyddet som vaccin ger avta över tid – Ă„tminstone mot icke-allvarlig COVID-19 orsakad av en nyare variant som delta (enligt mina tidigare sammanstĂ€llningar ger vaccinen gott skydd Ă„tminstone i nĂ€rtid mot allvarlig COVID-19 orsakad av Delta-varianten).

Nyligen slĂ€ppt preliminĂ€r observationsdata (frĂ„n Public Health England) speglar pĂ„ sĂ€tt och vis samma fenomen hos de med tidigare COVID-19. I analysen finner forskarna att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion hade nĂ€ra 50% högre risk för reinfektion med delta (B.1.617.2) kontra med den tidigare dominerande varianten, alpha (B.1.1.7; tidigare kallad den “Brittiska”, eller “Kent”-varianten).

  • Forskarna delade Ă€ven in deltagarna utifrĂ„n tid sen vaccinationen: Den förhöjda risken för reinfektion med Delta-varianten sĂ„gs vid COVID-19 som intrĂ€ffat mer Ă€n 180 dagar sen, vid denna grĂ€ns var risken nĂ€ra 140% högre (sida 35 i rapporten lĂ€nkad ovan). Detta Ă€r förenligt med liknande mekanismer hos de som vaccinerats en lĂ€ngre jĂ€mfört med kortare tid sen (enligt punkt 4 ovan).

Samtidigt finns det viss in vitro-baserad data som indikerar ⁠att varianten Delta-varianten inte reducerar neutraliseringsförmÄgan av antikroppar efter genomgÄngen COVID-19. Dock tycks alltsÄ datan frÄn Public Health England tyda pÄ förhöjd reinfektionsrisk med Delta-varianten. SamstÀmmigt med denna data finns det sen tidigare en annan in vitro-baserad studie, av Planas et al. i Nature. De finner att Delta-varianten orsakar en fyrfaldig reduktion i antikroppsaktiviteten, hos individer med genomgÄngen COVID-19.

Liknande resultat – det vill sĂ€ga försĂ€mrad neutralisering av Delta-varianten hos de som tidigare haft COVID-19 – har Liu et al. beskrivit i Cell, samt och Edara et al. i New England Journal of Medicine.

Samtidigt visar studien av Planas et al. i Nature, att de med genomgĂ„ngen COVID-19 som sen vaccinerades, hade en pĂ„tagligt förbĂ€ttrad neutralisering av samtliga testade varianter, dvs. Alpha, Beta och just Ă€ven Delta (se högra jĂ€mfört med vĂ€nstra gruppen i panel A i skĂ€rmdumpen nedan). Dessa individer vaccinerades som syns nedan med med Pfizer eller AstraZeneca – den förbĂ€ttrade immunologiska effekten syntes dĂ€rmed oberoende av vaccin.

Datan som talar för avtagande reellt skydd över tid mot varianten Delta, hos de med genomgÄngen COVID-19, kan dÀrmed ocksÄ sÀgas tala för vikten av att vaccinera denna grupp.

Figure 2. Planas et al. Nature 2021 DOI:10.1038/s41586-021-03777-9

6. Korrelat för skydd mot infektion – talar ytterligare för fördelar med vaccinering Ă€ven vid tidigare COVID-19

Tidigare har man helt saknat en beprövad metod för att kunna översÀtta nivÄer av immunologiska parametrar (sÄsom nivÄer av antikroppar) till en faktisk nivÄ av skydd mot infektion med SARS-CoV-2 eller olika former av sjÀlva sjukdomen COVID-19. Detta har man nu kommit nÀrmare i nÄgra studier och preprintanalyser.

För det första har man nyligen i tidskriften Vaccine tittat pÄ de olika vaccinstudierna och funnit korrelat mellan antikroppsnivÄerna (för olika vaccin) och skyddet som studierna fann (och dÄ mellan olika geografiska platser, sÄ tycks som ett ganska robust fynd)
⁠
För nÄgon mÄnad sen kom en annan studie i Nature Medicine, dÀr forskarna kunde etablera ett mÄtt pÄ vilken nivÄ av neutraliserande antikroppar som kan motsvara ett faktiskt skydd mot infektion med SARS-CoV-2 (20% av medel-titernivÄn), samt svÄr COVID-19 (3% av medel-titernivÄn, dvs. man behöver högre nivÄer av antikroppar för skydd mot infektion Àn mot svÄr sjukdom).

De kunde i studien Ă€ven liksom i andra analyser se att antikroppsnivĂ„erna gĂ„r ner med tiden efter vaccination – ett förvĂ€ntat fenomen, beskrivs i t.ex. denna Review. Detta spelar sannolikt Ă€ven roll för en nedgĂ„ng över tid för skyddet mot just infektion (t.ex. asymptomatisk infektion) med SARS-CoV-2 i sig – till skillnad för skyddet mot svĂ„r COVID-19, som berĂ€knas bibehĂ„llas bĂ€ttre över tid (dĂ„ minnesceller kan aktiveras vid re-exponering och öka t.ex. antikroppar och dĂ„ begrĂ€nsa virusets framfart i kroppen). En nedgĂ„ng av antikroppsniverna över tid skulle dĂ€rmed kunna bli en anledning till att eventuellt behöva fĂ„ extra vaccindoser. Behovet och frekvensen kan givetvis moduleras utifall att eller beroende pĂ„ vilka eventuella nya varianter som kan börja spridas.
⁠
Att en viss nivĂ„ av neutraliserande antikroppar Ă€r av betydelse för sĂ„ kallade genombrottsfall (fall dĂ€r fullvaccinerade Ă€ndĂ„ infekteras med SARS-CoV-2; “breakthrough cases”) stöds Ă€ven exempelvis av en analys i New England Journal of Medicine. DĂ€r studerade de breakthrough-fall för den tidigare dominerande varianten alpha (B.1.1.7) bland fullt vaccinerade individer. De observerade att de med lĂ€gre a) vaccininducerade maxnivĂ„er, och b) nivĂ„er vid sjĂ€lva infektionstillfĂ€llet, av neutraliserande antikroppar, hade en högre risk för genombrottsfall.

En annan observation frĂ„n studien ovan var för övrigt just i linje med att nivĂ„n av neutraliserande antikroppar mildrar risken för vidareförd smitta sig: De noterade nĂ€mligen högre CT-vĂ€rden hos de med högre nivĂ„er av neutraliserande antikroppar vid sjĂ€lva infektionstillfĂ€llet. Högre CT-vĂ€rden vid PCR-testning motsvarar lĂ€gre virusnivĂ„er, och sĂ„dana lĂ€gre nivĂ„er utifrĂ„n CT-vĂ€rden Ă€r en parameter som man vet korrelerar med risken att vara smittsam – Ă€ven för Deltavarianten,

DÀrtill finns det en ganska stor preprintstudie som ocksÄ tyder pÄ att nivÄer av neutraliserande antikroppar direkt korrelerar med skyddsnivÄn mot symptomatisk COVID-19 (hÀr ifrÄn AstraZenecas studie). Det vill sÀga att ju högre antikroppsnivÄerna var av typen IgG mot Spike-proteinet och mot RBD-delen av Spike-proteinet, desto lÀgre var risken för symptomatisk COVID-19 (se screenshot frÄn figure 1A nedan). DÀremot fann de inget korrelat för skyddet mot asymptomatisk infektion, utifrÄn nivÄn av sÄdana antikroppar.

OvanstÄende typ av information (in vitro-baserade korrelat för immunitet) kan förhoppningsvis anvÀndas för att framgent (i ett första skede, tidigt) kunna berÀkna den förmodade skyddseffekten av vaccin, innan man fÄr fram efficacy data. Detta kan t.ex. gÀlla uppdateringar av COVID-19-vaccinen. Fynden representerar bara estimat för skyddseffekten och utgör ingen definitiv grÀns för nÀr man absolut kan rÀkna med skydd eller frÄnvaro av skydd ute i samhÀllet.

Liksom man kunde lĂ€sa ovan (enligt punkt 4 ovan), kan skyddet dĂ€rtill gĂ„ ner över tid. Detta Ă€r ytterligare en anledning till varför sĂ„dana berĂ€kningar utifrĂ„n antikroppsnivĂ„er bara kan anvĂ€ndas för speciella Ă€ndamĂ„l – potentiellt mĂ„nga variabler mĂ„ste tas med i berĂ€kningarna. En variabel Ă€r t.ex. vilken variant man undersöker mot: I preprintanalysen ovan för AstraZenecas vaccin gĂ€llde det alpha (B.1.1.7). Resultaten kan dĂ€rmed sannolikt skilja sig t.ex. avseende korrelat för skydd mot Delta-varianten.

Figure 1A. Feng et al. medRxiv. 2021 DOI. 10.1101-2021.06.21.21258528

7. Andra relaterade lÀnkar om bland annat boosterdoser och heterolog prime-boosting:

  • I USA förbereder man sig för att ge en 3:e boosterdos till fullvaccinerade individer. Detta bl.a. utifrĂ„n data som beskrivs ovan (dvs. att lĂ€ngre tid sen vaccinering skyddar sĂ€mre). LĂ€s gĂ€rna mer om detta i denna trĂ„d. Som noterat pĂ„ övriga delar i detta blogginlĂ€gg, tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svĂ„r COVID-19 orsakad av Delta-varianten, vara relativt vĂ€lbevarat (se gĂ€rna Ă€ven mina tidigare inlĂ€gg).
  • En anledning för varför vissa lĂ€nder kanske ser sĂ€mre vaccinmedierad skyddseffekt mot genombrottsinfektioner orsakade av Delta-varianten, och dĂ€rmed kan ha ett större behov av boosterdoser för att motverka spridning av Delta-varianten, Ă€r att de valde ett kortare intervall mellan dos 1 och 2. Detta intervall var emellertid i enlighet med de ursprungliga fas 3-studierna och fungerade för lĂ€nder med god tillgĂ„ng till doser (sĂ„som USA och Israel).
  • Ett lĂ€ngre dosintervall tycks dock gynna nivĂ„erna av antikroppar, exempelvis upp till en faktor tvĂ„ enligt en preprintstudie. En annan preprintstudie fann dock ingen skillnad utifrĂ„n skillnader i dosintervall, men dĂ€r kan jĂ€mförelsen vara missvisande, dĂ„ enbart ≄9 och ≀9 veckor intervall jĂ€mfördes (kontra USA:s och Israels utbredda anvĂ€ndning av framförallt 3-4 veckor dosintervall).
  • En lĂ„g risk för myokardit som oftast Ă€r mild och sjĂ€lvbegrĂ€nsande, har beskrivits för yngre, framförallt unga mĂ€n efter vaccinering med mRNA-vaccinen mot COVID-19. Risken för sĂ„dan vaccinrelaterad myokardit Ă€r dock enligt nyare analyser betydligt lĂ€gre Ă€n risken för myokardit efter COVID-19 hos tonĂ„ringar, eller för risken för sjukhuskrĂ€vande COVID-19. Se gĂ€rna min korta sammanstĂ€llning hĂ€r.
    • DĂ€rtill talar mycket preliminĂ€ra data för att Delta-varianten ökar risken för sjukhuskrĂ€vande COVID-19 hos barn. Om bekrĂ€ftat skulle det stĂ€mma med data för vuxna och skulle med största sannolikhet i sĂ„ fall skifta denna risk-nyttaanalys ytterligare, mot nyttan av vaccinering av barn.
  • Ytterligare data (nu publicerat i the Lancet Respiratory Medicine) talar för att heterolog prime-boost-vaccinering (dĂ€r man ger olika vaccin för dos 1 kontra 2) Ă€r fördelaktigt. Åtminstone in vitro (i labet) gav heterolog vaccinering enligt den nya studien bĂ€ttre effekt mot varianten beta av SARS-CoV-2. HĂ€r gavs AstraZeneca och Pfizer-BioNTechs vaccin i följd, och jĂ€mfördes mot tvĂ„ doser av respektive samma vaccinsort.
  • GĂ€llande beslutet att ge en boosterdos till fullvaccinerade, har WHO uppmanat lĂ€nderna att avvakta, dĂ„ mĂ„nga fattigare lĂ€nder Ă€nnu inte har kunnat vaccinerat sina befolkningar ens med en förstados. Liknande uppmaningar har hörts Ă€ven frĂ„n forskare, avseende att ge en andra dos till de med tidigare COVID-19 – utifrĂ„n att de redan av en första dos fĂ„r bra skydd (om man just med sĂ€kerhet vet att de tidigare har haft COVID-19). Dock kan den andra dosen, enligt data som presenteras ovan (punkt 2), eventuellt ge fördelar mot nu vĂ€lspridda varianter sĂ„som Delta.
  • Som jag har beskrivit tidigare sĂ„ tycks de med tidigare COVID-19 generellt sett fĂ„ högre frekvens av biverkningar vid vaccination mot COVID-19. Dessa biverkningar Ă€r dock oftast övergĂ„ende och hör till det normala spektrat av förvĂ€ntade biverkningar efter vaccination. Risken för vissa allvarligare biverkningar som eventuellt kan kopplas till vaccinen, Ă€r dĂ€rmed (liksom för fallet med myokardit hos ungdomar ovan), betydligt lĂ€gre Ă€n risken för motsvarande sjukdomshĂ€ndelse efter att ha drabbats av COVID-19.

Med vÀnliga hÀlsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. lÀkare, PhD och senior forskare