Menu Close

Category: Smittspridning

Lägre smittsamma virusnivåer hos vaccinerade individer som smittades med Delta-varianten

I första delen går jag igenom en ny preprintstudie kring hur vaccinerade jämfört med ovaccinerade tycks ha lägre och mindre varaktiga smittsamma virusnivåer, i de fall de fick en infektion med Delta-varianten. Denna (ännu preliminära) analys var gjord med en metod som tillåter faktisk kvantifiering av smittsamma virusnivåer.

Resultaten stämmer överens med ett flertal andra studier som också finner att virusnivåerna går ner fortare hos vaccinerade jämfört med ovaccinerade som smittas. Det finns även preliminära resultat för att vaccinerade (särskilt med 3 doser) som smittas, i lägre grad riskerar smitta andra under Omicron-perioden, även om denna effekt enligt vaccineffekt-data, avtar påtagligt över tid.

I en andra del går jag igenom olika egenskaper för Omicron-varianten, och sätter det i relation till hur vissa karantän- och isoleringsregler har ändrats (t.ex. vilka dagar efter symptomdebut man kan odla smittsamt virus). Därtill diskuteras några tidigare studier om rollen för presymptomatisk smitta.

1. Vaccinerade individer smittade med Delta-varianten hade mer sällan smittsamt virus och hade lägre smittsamma virusnivåer

I en ny preprintstudie av Puhach et al. studerades prover från 118 individer som smittats före varianterna uppstod (“pre-VOC”), 127 smittade med Delta-varianten, samt 121 vaccinerade individer som fått genombrottsinfektion med Delta. Därtill ingick 18 genombrottsfall med Omicron-varianten. Alla individer hade drabbats av milda symptom. Det som är unikt i denna studie är att de använde en av de standardmetoder som finns för att faktiskt kunna kvantifiera smittsamma virusnivåer från tagna patientprover (här använde de så kallad “focus forming assay“; den andra metoden för att beräkna smittsam virustiter är viral plaque assays).

Puhach et al. fann att även om högre virusnivåer uppmättes för infektioner med SARS-CoV-2 före varianterna (såsom Delta) uppstod (4.5x), så medförde Delta-varianten högre nivåer av odlingsbart (infektiöst) virus, med faktor 3.23. Samtidigt var virusnivåerna (här mättes ej odlingsbart virus) desamma för Delta och Omicron.

Studien visade att även virusmängder mätta med PCR bara svagt korrelerade med om patientprover var smittsamma eller inte (korrelationsvärde ~0.1 till ~0.4). I studien hade de lyckats kvantifiera virusmängderna i 84-92% av isolaten.

  • Liksom flera tidigare studier (länkade nedan) gick även virusnivåerna ner mycket snabbare hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer (se länkar nedan).
  • Det viktigaste fyndet (se skärmdumpen nedan) var dock att vaccinerade kontra ovaccinerade individer, som hade smittats med Delta-varianten, hade betydligt lägre frekvens av smittsamma prover, och även lägre nivåer av smittsamt virus – med faktor 4.8 (utifrån PCR-nivå, faktor 2.5). Dvs. med den betydligt viktigare nivån, infektiösa virusnivåer, så var nivån betydligt lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer. När de sen gjorde om analysen utifrån ålder, kön och dagar sen symptomdebut, så var de infektiösa virusnivåerna 9.3 gånger lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer.

En viktig aspekt här var att de alltså även redovisade och kunde justera dessa data fördelat på dagar sen symptomdebut:

  • Här såg de att virusnivåerna – inklusive kvantifieringen av de smittsamma – var lägre för vaccinerade särskilt kring dag 4-5 efter symptomdebut (se panel B-C nedan). Detta skulle stämma övrens med att vaccinerade individer snabbare kan hämma aktiv virusutsöndring, och förblir smittsamma under färre dagar.
  • Viktigt att notera är dock att vid 5 dagar efter symptomdebut, så var fortfarande ~54% av de vaccinerades prover smittsamma. Men det kan då jämföras med runt 84% av de ovaccinerades prover. Detta är dock viktigt utifrån isoleringstider (mer om det i senare del av inlägget), som nyligen ändrats i flera länder, inklusive i Sverige, i och med Omicrons omfattande smittspridning. Det är även relevant utifrån annan data om tidpunkten för när Omicronsmitta kanske når maximala virusnivåer (dock finns där enbart data utifrån PCR-analyser), enligt min beskrivning längre ner.

För denna senare analys är det värt att nämna att individerna var matchade för ålder och könsfödelning, samt att nästan alla hade vaccinerats med Pfizers och Modernas mRNA-vaccin. Snittiden till genombrottsinfektionen var här nära 3 månader (80 dagar). Utifrån annan data (se t.ex. här) så kan man tänka sig att genombrottsinfektioner/reinfektioner som inträffar längre tid från senaste given dos (eller infektion) ökar chansen att kunna isolera smittsamt virus från en vaccinerad individ. De gjorde dock en korrelationsanalys för detta och såg ingen sådan korrelation. En annan styrka i analysen är att de bara inkluderade prover med CT-värden <27, något som därmed bör ha minskat risken för falskt negativa prover, och begränsat analysen till de som enligt andra mått är mer sannolika att ev. kunna vara smittsamma.

En aspekt vad gäller jämförelsen av virusnivåer mellan varianterna, är att de för tidigare prover givetvis har behövt frysa dem. Detta kan ha påverkat hur viabla virusen senare var, men rätt hanterat klarar virus att frysas och tinas flera gånger.

Detta är för övrigt från några av samma forskare som redan i april 2020 kunde visa att man kan odla virus från barns luftvägsprover, i samma utsträckning som från vuxna (se gärna min tidigare sammanställning här).

Sammantaget överensstämmer resultaten med att Delta-varianten var mer smittsam, samt att vaccinet åtminstone i viss grad skyddar mot överföring av smitta (som man även funnit är fallet under både Delta och Omicron, åtminstone i månaderna efter vaccinering – se Allen et al., Shamier et al., Lyngse et al. samt de Gier et al.). Även en dansk preprintstudie indikerar att vaccinerade (särskilt 3-dosvaccinerade) individer även under Omicron har lägre risk för vidareföring av smitta i hushållet, jämfört med ovaccinerade. Observera att denna riskreducering inte observerades rakt igenom, förutom för de vaccinerade med 3-doser. Därtill tycks effekten utifrån vaccineffektdata, avta över tid räknat från senaste vaccinationstillfället (se även denna sammanställning).

Den nya preprintstudien av Puhach et al. belyser också att i de fall man inte funnit att vaccinet ger visst skydd mot överföring i hushåll, så kan det också delvis bero på att beteendet kan ha påverkats hos vaccinerade (då åt ett mer oförsiktigt håll), medan dessa lab-studier är oberoende av sådana skillnader i beteende (belyser också därmed vikten av att informera korrekt om att vaccinen kan minska riskerna, med olika mycket beroende på utfall/parameter).

Nedan skärmdump från Puhach et al., (medRxiv 2021 DOI 10.1101/2022.01.10.22269010). Visar i översta panelen att både avseende virusmängd mätt med PCR, samt utifrån smittsamma virusmängder, så har vaccinerade (blåa) individer lägre nivåer än ovaccinerade (röda) individer.

2. Virusnivåerna i relation till symptomdebut för Omicron, samt om tiden för karantän och isolering för att minimera smittsamhet

Vad gäller Omicron har man för övrigt funnit att virusnivåerna kan nå sin högsta fas senare, jämfört med tidigare varianter, i relation till symptomdebut. Eventuellt kan resultatet dock påverkas av att man i den nya preprintstudien framförallt undersökte vaccinerade individer: Vaccinerade individer kan spekuleras snabbare får ett cytokinpåslag, som ger snabbare symptomdebut (ev. kortare inkubationstid) vid exponering för SARS-CoV-2.

Som jag har beskrivit tidigare, ser man emellertid att vaccinerade vid eventuell smitta har symptom en kortare tid jämfört med ovaccinerade (jag har beskrivit detta för tidigare varianter i detta tidigare inlägg).

Den japanska preprintstudien från National Institute of Infectious Diseases, analyserade data utifrån 83 prover, från 21 fall (19 vaccinerade och 2 ovaccinerade; 17 milda & 4 asymptomatiska fall). I relation till symptomdebut, fann de att virusnivåerna var som högst efter 3-6 dagar (se skärmdumpen längre ner), för att sedan gå ner påtagligt fram till dag 10. Inga smittsamma (viabla) isolat kunde detekteras mer än 10 dagar från symptomdebut (denna senare punkt stämmer därmed i stort sett med många tidigare studier). Dock är urvalet mindre här, så resultaten kan vara skeva i förhållande till hur det ser ut för den bredare befolkningen.

I ovanstående preprintstudie var emellertid 11-19% av de prover som togs mellan dag 6 och 9 efter symptomdebut, fortfarande smittsamma virusprover (~19% hos de symptomatiska individerna). Modellering har nyligen gjorts – men utifrån data före Omicron – som beräknade att efter 5 dagar (dvs. motsvarar CDC:s nya isolerings-rekommendation), så är fortfarande 1 av 3 (31%) smittsamma. I stället är fortfarande 16% smittsamma efter 7 dagar räknat från symptomdebut.

Om man i stället lade till ett krav på två negativa antigentest vid dag 7, så kunde man då få ner andelen smittsamma till 5% (antigentest är en bra prediktor på hur länge man kan isolera viabelt virus).

I viss kontrast mot ovanstående data – som stöd för att man oftast inte är smittsam mer än 10 dagar – kan man i stället ta en preprintstudie av Hay et al., där prover tagit på amerikanska NBA-spelare. Den har visserligen bara använt qPCR för att mäta virusnivåerna, men man såg då att bland regelbundet testade individer (så att man t.ex. kunde detektera när de blev positiva), räknat 5 dagar efter ett positivt svar, så låg ~50% fortfarande på virusnivåer som skulle kunna vara smittsamma (CT värde < 30). Dock är det en relativ hög virusnivå som inte behöver innebära att man är mycket smittsam.

I en annan grupp (70 individer) som testades mindre regelbundet så hade ~40% fortfarande höga virusnivåer vid dag 5. Däremot hade inga en så hög virusnivå efter 11 dagar, och deras data tydde på att virusnivåerna är förhöjda en kortare tid vid Omicron (~9.9 dagar) kontra Delta (~10.9 dagar), samt att virusnivåerna – utifrån CT-värden – var något lägre. Men det senare är därmed en sämre analys än föregående analys av Puhach et al., där man kvantifierade virusmängden i focus forming assays. Därtill hade den senare analysen inte justerat för deltagarnas serostatus (ev. tidigare infektioner) samt vaccinationer – sådan data ska tillkomma senare anger de.

Även om man alltså i sociala medier ser många testa positiv på antigentester i många dagar, med Omicron, så går dock meningarna lite isär kring hur man ska tolka eller agera utifrån testpositivitet (med antigentest) som dröjer sig kvar mer än 10 dagar. Vissa har förordat dagliga antigentest (om det vore tillgängligt).

Tidigare studier har indikerat att det från milda SARS-CoV-2-infektioner, i de flesta fall, har varit svårt att isolera smittsamt virus efter mer än 8-10 dagar från symptomdebut, samt mer än några dagar före symptomdebut (se t.ex. Arons et al. i NEJM, från maj 2020, samt Wölfel et al., i Nature, från april 2020). Därför hade CDC och många andra länder 10 dagars isolering från symptomdebut eller positivt test (initialt hade många länder såsom USA, med 14 dagars karantän). Sverige har tidigare kört med en 7 dagars lång isolering, med symptominriktad förbättring på slutet.

Vissa experter anser dock nu – när man har (bättre) tillgång till antigentest – att man ska stanna hemma tills man är helt negativ på antigentest. Positivt svar på dessa tester motsvarar relativt väl sannolikheten att kunna odla smittsamt virus. På grund av Omicrons utbredda smitta har man behövt värdera om man kan korta karantän-/isoleringstiden ytterligare, såsom CDC och nyligen Folkhäslomyndigheten gjorde, I Sverige kortades nyligen denna tid till 5 dagar, inklusive en sen tidigare 48 timmars feberfri period på slutet.

CDC kortade ner perioden till 5 dagars isolering/karantän – för vissa subgrupper – i slutet av december. Detta gjordes framförallt för att kunna minimera samhällspåverkan utifrån utbredd möjlig samtidig frånvaro av vissa essentiella yrkeskategorier. Däremot omfattades de som t.ex. nyligen fått en 2:a mRNA-vaccindos, eller en boosterdos inte av karantän efter en exponering för någon smittad (men de skulle ändå bara munskydd i 10 dagar).

Den mer säkra riktlinje som diskuterats vad avser testning, har varit två negativa tester inom 24 timmar. CDC har som alternativ ett negativt antigentest efter 5 dagars karantän samt vid isolering. De anger också att man kan förbättra säkerheten genom att ta två antigentest (med 24-48 timmars mellanrum). För övrigt anger t.ex. här CDC att man vid negativt test efter 5 dagars karantän eller isolering, fortfarande ska bära en välfungerande mask/andningsskydd, tills 10 dagar har gått från insjuknandet (masker, och numera än mer andningsskydd av typen N95, används fortfarande brett i många delar av USA, framförallt inomhus men även utomhus i kalla delar/tider).

  • På denna punkt tycks därtill allt fler sjukhus landa i att man t.ex. vid vård av COVID-19-patienter ska kräva minst FFP2 (eller FFP3)-andningsskydd. T.ex. har man nyligen ändrat till FFP3-krav i Storbritannien vid t.ex. vård av misstänka COVID-19-patienter, då man också anger att SARS-CoV-2 smittas till hög grad via den luftburna vägen.

Däremot är det ännu okänt hur virusnivåerna för Omicronvarianten ser ut i relation till tiden före symptomdebut. Som jag har beskrivit tidigare har man sen tidigt under 2020 funnit att virusnivåerna är högst precis före (eller precis vid) symptomdebut. Se t.ex. denna studie av He et al. i Nature Medicine (april 2020; sammanfattad tillsammans med annan liknande studiedata här samt här).

T.ex. har flera studier funnit högst virusnivåer strax före symptomdebut. I sammanhanget har därtill den tidigare dominanta Delta-varianten beräknats ge än mer presymptomatisk smitta (högst virusmängd ~2 dagar före symptomdebut; ~74% presymptomatisk smitta – denna andel varierar givetvis beroende på en rad betingelser).

Att Delta liksom tidigare varianter medförde hög andel presymptomatisk smitta, stöds även av följande studie av Zhang et al. (2021), som beräknat att ~65% av smittan sker presymptomatiskt.

Nedan data från japanska National Institute of Infectious Diseases, som visar att i relation till symptomdebut, var virusnivåerna som högst efter 3-6 dagar, vid en Omicroninfektion och mätt med PCR:

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, Ph.D., Docent i medicinsk cellbiologi

Biverkningarna ovanligare än först rapporterat, men vanligare vid tidigare COVID-19 och heterolog prime-boosting

  • Heterolog prime-boosting kallas även så kallad vaccinmixing, där olika vaccin ges vid dos 1 kontra 2. En mindre studie i The Lancet visar att detta ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar.
  • En stor genomgång av data för över 600 000 doser, i The Lancet Infectious Diseases, visar samtidigt att förekomsten av biverkningar tycks vara lägre än vad fas 3-studierna för respektive vaccin hade funnit (baserat på analys för Pfizer och AstraZenecas vaccin). Som tidigare beskrivet visar studien att de med tidigare COVID-19 har betydligt högre förekomst av biverkningar – både systemiska och lokala.
  • Samma studie finner att en dos vaccin över tid ger allt bättre skydd mot SARS-CoV-2-infektion (men frånvaro av skydd före dag 12). 
  • Möjlig modulering av BMI eller bukfetma kan föreligga i vaccinskyddet, något en studie av Watanabe et al. även finner på antikroppssidan, fast enbart utifrån mått för central fetma, dvs. inte BMI (ett sämre mått på ofördelaktig vikt).
  • För mer om heterolog prime-boosting, se mitt tidigare inlägg här.
 

1. Heterolog prime-boosting ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar

I en studie i The Lancet rapporterar Shaw et al. om det initialt observerade, självrapporterade biverkningsmönstret när man mixar vaccin, s.k. heterolog prime-boosting (sammanfattning på Twitter här). Detta utifrån den brittiska kliniska försöksstudien COM-COV. En senare preprintstudie från COM-COV tycks – i linje med andra studier – visa ett starkt (in vitro-baserat) immunsvar mot COVID-19 när man har olika vaccintyp vid första kontra den andra dosen.
  • I den nya studien av Shaw et al., jämför de kombinationer av AstraZenecas och Pfizers vaccin. I COM-COV kör de olika intervall (4 eller 12 veckor; här rapporteras deskriptiv data för 28-dagars intervallen). Detta i en randomiserad design:
  • Vissa får därmed AstraZeneca (ChAd) som första vaccin; andra Pfizer (BNT). Därefter får deltagare endera som andra vaccindos, för att ge fyra möjliga vaccinkombinationer (se bilden nedan)
  • De fann väsentligen att de som fick en blandning (mixing, heterolog kombination) fick högre reaktogenicitet: Systemiska biverkningar såsom feber, huvudvärk, illamående och frossa var vanligare hos de som fått Pfizer + AstraZeneca (oavsett ordning) eller tvärtom, kontra de som fått samma vaccin för bägge doser.
  • För feberkänsla:
    • ~34% av de som fick AstraZeneca som (prime) följt av Pfizer (kombinationen “ChAd/BNT” i figuren nedan);
    • ~10% rapporterade detta som fick AstraZeneca både dos 1 & 2 (“ChAd/ChAd” i figuren nedan);
    • ~41% som fick Pfizer följt av AstraZeneca (BNT/ChAd);
    • ~21% av de som fick Pfizer dos 1 & 2 (BNT/BNT)
Heterologous mixing side effect frequency. From Shaw et al. The Lancet. 2021
  • Biokemiska data erhölls från 100 deltagare (dag 0, pre boost, samt 7 dagar post den andra booster-dosen) och visade inga deskriptiva skillnader i avvikande laboratorievärden (inklusive trombocyter)
  • Biverkningarna kan vara än mer förekommande hos yngre (här studerades bara deltagare >50 år; 426 individer). Se även nästa studie (punkt 2), något som skulle stämma med tidigare data för COVID-19-vaccinen (se sammanställning här).
  • Författarna anger att de studerar om användning av paracetamol kan minska frekvensen av dessa biverkningar (sådan användning var mycket vanlig i fas 3-studierna, se här). Användning av paracetamol uppmanades till i ovanstående del av COM-COV-studien, och frekvensen följde biverkningsmönstret för de olika vaccinkombinationerna.
  • Samma studie i Storbritannien ska även studera hur antikroppar och T-celler utvecklas hos deltagare som fått Pfizer eller AstraZeneca som förstados, följt av Novavax (subunitvaccin) eller Moderna (slumpat) som boosterdos. I USA pågår en studie som ska studera en kombination av J&Js (Ad26) och Modernas (mRNA-1273) vaccin.

 

2. Biverkningar av vaccinen är mindre vanliga än tidigare rapporterat, men tidigare COVID-19 ökar frekvensen

En studie av Menni et al. i The Lancet Infectious Diseases har studerat data för 655 590 givna vaccindoser, varav de flesta var av AstraZenecas vaccin (ChAdOx1; 345 280 individer), eller av Pfizers vaccin (BNT162b2; 282 103 individer). En betydligt mindre andel hade fått två doser (ej mixing utan vanlig tvådos-serie) – 28 207 deltagare.
  • Tidigare studier har funnit att tidigare COVID-19 ökar risken för biverkningar när man vaccineras. I den nya studien observerade de också högre frekvens (runt 60-190%) av systemiska biverkningar hos de som haft kontra inte haft tidigare COVID-19 (36% kontra 12% för Pfizers vaccin; 53% kontra 33% för AstraZenecas vaccin). Dvs. för vissa biverkningar var förekomsten runt tre gånger så hög för de som tidigare hade haft COVID-19.
  • Vid tidigare COVID-19 var förekomsten av systemiska biverkningar även förhöjd vid den andra dosen, jämfört med de som aldrig hade smittats med SARS-CoV-2 (se bilden nedan; ungefär lika hög förekomst som efter dos 1).
  • Även lokala biverkningar var vanligare vid tidigare COVID-19 (runt 20% vanligare för Pfizer, 40% vanligare för AstraZeneca)
  • Den lägre frekvensen för Pfizers vaccin kan spegla den lägre reaktogenicitet som brukar ses efter dos 1 kontra 2 av Pfizer (medan AstraZeneca ger högre reaktogenicitet vid dos 1 kontra 2 (beskrivet i min tidigare översikt här)
  • De vanligaste biverkingarna var huvudvärk och trötthet. Eventuella biverkningar sågs som regel inom 24 timmar från en erhållen dos och varade därefter i snitt nästan precis en dag (~1.01).
  • Den andra dosen av Pfizers vaccin gav mycket riktigt i enlighet med tidigare data högre reaktogenicitet kontra första dosen (22% kontra 11.7-13.5%). Som antyds av ovanstående siffror var alltså förekomsten av systemiska biverkningar signifikant vanligare efter förstadosen av AstraZenecas (33.7%) kontra Pfizers COVID-19-vaccin (13.5%)
  • I likhet med fas 3-studierna, fann författarna att yngre individer (≤55 år) mer frekvent rapporterade lokala och systemiska biverkningar, för bägge vaccin. Därtill fann de signifikant högre förekomst av biverkningar hos kvinnor (se bilden nedan – systemiska biverkningar till vänster, lokala till höger).
  • Detta stämmer med rapporteringsdata i VAERS, beskrivet av CDC, där de flesta (~79%) inrapporterade biverkningar gjordes av kvinnor. Kvinnor hade vid det laget fått 61.2% av alla doser; medelåldern för de som rapporterade till deras system VAERS var 42 år.
  • Möjlig bias är liksom i första studien, att deltagarna här är något äldre än i fas 3-studierna. Sen kan det ha funnits skev förekomst eller rapporteringsbias: Datan bygger på symptomdata i COVID-19 symptom study app; men annan data har indikerat att den kan återspegla slumpmässigt insamlad faktisk data i samhället väl (se t.ex. denna artikel)
  • I likhet med tidigare studier (se t.ex. min tidigare sammanställning här) fann forskarna att redan första dosen gav ett visst skydd mot infektion med SARS-CoV-2: Skyddet (relativ riskreduktion) dag 12-20 var 58% för Pfizers vaccin och 39% för AstraZenecas vaccin. Detta var utifrån självrapporterad testdata (PCR eller snabbtest) i appen, jämfört med ovaccinerade individer som också testades för SARS-CoV-2. 
    • Notera att dessa siffror gäller för situationen före varianten Delta (b.1.617.2), började spridas. Den varianten sänker skyddseffekten något, särskilt efter enbart en dos (sammanställning här).
  • Dag 21-44 och 45-59 gav en dos Pfizers vaccin en skyddseffekt på 69 respektive 72%. En dos AstraZenecas vaccin gav en skyddseffekt (relativ riskreduktion) på 60% dag 21-44 efter vaccinering (AstraZenecas vaccin har ej använts lika länge).
  • Intressant nog såg de som något väntat ett åldersberoende skydd: De ≤55 år hade högre relativt skydd (70%) kontra de ≥55 år (61%). De utan komorbiditeter hade också ett högre skydd (69% kontra 54% hos de med minst en komorbiditet).
  • Därtill sågs noterbart antydan till modulering av kön (kvinnor 69%, män 61%) samt för BMI, för skyddet av en dos vaccin. Vid BMI <30 observerades 69% skyddseffekt [95%CI -71,-67] kg/m2 kontra 63% [59-67%] vid BMI≥30 kg/m2 (se även nedan).
  • Twitter-trådformat för denna studie här. I bilden nedan framgår den självrapporterade förekomsten (som proportion) av olika biverkningar, med lokala biverkningar i de högra panelerna, systemiska biverkningar i de vänstra panelerna. Skillnaden i förekomst för de som haft kontra inte tidigare haft COVID-19 är markerad.

3. Ytterligare stöd (preprint) för att mått på ohälsa reducerar det immunologiska svaret på COVID-19-vaccin

  • BMI-fynden gällande vaccineffekt ovan (under punkt 2) liknar något denna mindre, italienska studie publicerad i Diabetes/Metabolism Research and Reviews (tidigare preprint här) där deltagare ≥18 år och med stabil vikt (±5 kg senaste 3 månaderna) ingick. Deltagare screenades för tidigare COVID-19 med frågor och serologi.
  • Vad gäller BMI var 63% inom normalintervallet, men ~61% (n=53) hade central fetma (midjeomfång ≥80 cm hos kvinnor; ≥94 cm hos män; de tycks ha använt Europa-specifika riktlinjer för dessa gränsvärden)
  • De fann att de med allt högre midjeomfång hade lägre nivåer av antikroppar efter den andra dosen av Pfizers vaccin (skillanden i titer rapporterades som 27% lägre i de med kontra utan central fetma, enligt midjeomfång, i deras preprint). Däremot såg de ej att högt BMI var kopplat till ett sämre vaccinsvar. De såg däremot att en indelning för kvartilerna för midjeomfång också gav skillnader i vaccinsvaret på antikroppssidan.
  • Därtill observerade de att rökare hade ett försämrat vaccinsvar (1099 kontra 1921); samma gällde vid hypertoni (650 kontra 1911) och dyslipidemi (534 kontra 1872 hos de med normala lipidnivåer och utan lipidsänkande farmakologisk behandling).
  • En modulering av bukomfång, diabetes, hypertoni – och till viss del hyperlipidemi – höll även i deras multivariata modell, där de även kunde kontrollera för tiden sen provet togs. Dock försvann associationen driven av bukomfång när de inkluderade DEXA-bedömd fettmassa. De tolkar därmed detta som att det just kan vara fettmassa som är den underliggande orsaken till att bukomfång var kopplat till sämre vaccinsvar.
  • Notera att detta bara tittar på antikroppar och därmed inte bedömt hur T-cellssvaret ser ut.
  • De rapporterar vidare att självrapporterade biverkningar efter varken första eller andra dosen var kopplat till mängden antikroppar som sen bildades (dvs. det immunologiska svaret på vaccinen). De beskriver vidare (men visar inte datan) att mått för övervikt/fetma, såsom bukomfång och BMI inte var kopplat till frekvensen av rapporterade biverkningar.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare

Ytterligare studier bekräftar att barn kan ha samma virusnivåer av SARS-CoV-2 som vuxna

Att barn kan ha samma virusnivåer som vuxna har visats tidigare, men bekräftas av nya studier. Ytterligare studier visar även att barn ofta har underdiagnosticerats vad gäller deras smitta av COVID-19.

Därtill visar en stor dansk studie att fler barn i hushållet ökar risken för att ha smittats av viruset SARS-CoV-2, men däremot inte risken för att drabbas av sjukhuskrävande COVID-19.

1. Lika höga virusnivåer ses hos barn & vuxna

Denna studie i JAMA Pediatrics, som dock inte är någon metaanalys, kom ut under sommaren 2020. De fann till och med högre virusmängder bland de yngre barnen, men studien har kritiserats då den är liten till storleken och då populationen ev. är selekterad utifrån sjukhusvårdade fall (och vuxna hade t.ex. mild sjukdom). De uteslut dock t.ex. barn med svår sjukdom, samt de med okänd duration av symptom, eller de som var asymptomatiska.

Den välkände virologen Christian Drosten, visade liknande data ännu tidigare, men ifrågasattes då: Man tyckte han hade haft för stringenta statistiska metoder (den senare uppdaterade versionen av studien finns här). Denna studie har dock ännu inte publicerats i vetenskaplig tidskrift.
 
En ny preprintstudie tyder också på samma virusnivåer bland barn och vuxna, med liknande nivåer oavsett om man är asymptomatisk kontra symptomatisk, ifall man räknar bort den mest smittsamma perioden.
  • I den nya studien hade de 1184 deltagare, varav 424 (121 barn och 303 vuxna) hade haft icke-sjukhusvårdskrävande COVID-19. 760 (135 barn och 625 vuxna) var asymptomatiska nära kontakter. De fann likvärdiga virusnivåer m.h.a. en standardiserad (TaqPath) qPCR-metod: 7.14 log10 viruskopior/ml hos barn, 6.98 log10 viruskopior/mL hos vuxna.
  • Virusnivåerna var ej signifikant skiljda mellan barn med kontra utan symptom (asymptomatiska). Hos vuxna sågs en skillnad, men bara när de inkluderade symptomatiska patienter som provtagits inom 48 timmar från symptomdebuten (se denna PNAS-studie för mer information om hur virusnivåerna är högst kring, men som allra högst före symptomdebut).
  • I en noggrann åldersfördelning (se bild nedan) tycktes virusnivåerna vara ganska lika även i snävare åldersintervall, även hos de asymptomatiska som visas här (en signifikant ålderskorrelation saknades därtill).
  • De analyserade även PCR-prover där CT värdet var under 25 (tydande på högre virusmängder), utifrån att sådana virusmängder ökar risken för odlingsbart (dvs. potentiellt smittsamt) virus. De fann att andelen sådana prover bland vuxna och barn inte var signifikant skild (P=.28)
Screenshot

 

  • En ny studie från USA i CDC-tidskriften Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) stödjer att barn tycks underdiagnosticeras, åtminstone fram till tidig höst i USA. De fann en ratio på 68 (i början av pandemin i maj), till runt 13 gånger i september 2020. Denna data kan dock mycket väl vara kraftigt förhöjd – dvs. risk för bias – utifrån att det var individer som uppsökt vård, som lämnade blod för seroanalysen (men forskarna anger att tidigare data tyder på god överenstämmelse)
  • Denna ratio är alltså skillnaden i förekomsten av COVID-19 utifrån antikroppsdata (efter genomgången sjukdom), jämfört med hur barnen har diagnosticerats under själva sjukdomen, vilket som regel görs med hjälp av qPCR.
  • Så här skriver forskarna i sin rapport om möjliga begränsningar: “First, seroprevalence among a convenience sample of sera from one laboratory might not be representative of seroprevalence among all persons aged <18 years in Mississippi; therefore, actual numbers of SARS-CoV-2 infections in this age group might have been higher or lower than projected. Second, young persons who have blood collected for routine laboratory testing might differ from the general pediatric population with respect to underlying health conditions, access to care, or adherence to prevention measures including use of masks and physical distancing. However, compared with more representative serosurveys, residual sera from commercial laboratories have previously been shown to provide an approximate measure of community SARS-CoV-2 seroprevalence”.
Ovanstående resultat är alltså i enlighet med data från tidigt i pandemin. Utöver JAMA Pediatrics-studien ovan kan t.ex. följande nämnas:
 
För en systematisk review om viral load (som dock ej gör en formell metaanalys utifrån t.ex. ålder), se t.ex. denna artikel i Lancet Microbe. De finner t.ex. att man i snitt utsöndrar virus i cirka 17 dagar i övre luftvägarna vid COVID-19.
 
 

2. Lägre risk för barn att bli smittade (sekundärfall), även enligt metaanalyser

Studier som indikerade på att barn kunde smitta lika väl som barn fanns också tidigt i pandemin, även om resultaten skiljde sig mycket mellan studier (se t.ex. denna genomgång i Science). I en Science-studie från 29:e april 2020 – från ett kinesiskt, italienskt och amerikanskt forskarlag – undersökte de hur överföring av COVID-19 skiljde sig mellan olika åldrar, och bl.a. vad effekten av att stänga skolor kan ha på överföringsdynamiken (dvs. konstanten R).

  • Jämfört med äldre individer (15-64 år) fann de att barn i åldern 0-14 år har 34% av risken (dvs. 66% lägre risk) att smittas av SARS-CoV-2 (95% CI 0.24-0.49).
  • I stället fann de att de som är 65 år eller äldre hade nära 50% högre risk att smittas (1.47, 95% CI: 1.12-1.92).
  • Detta är dock en studie på risken att erhålla sekundärsmitta, dvs. inte risken att barn kontra vuxna är indexfallet. En skillnad i sekundärsmitta stöds även i denna metaanalys i JAMA Network Open med lägre risk för sekundärsmitta till barn (~17%) kontra till vuxna (~28%) i hushåll. De fann även lägre risk från asymptomatiska indexfall (0.7% kontra 18%). Liknande resultat för en skillnad i risken att barn smittas i hushåll, fann man även i denna metaanalys i JAMA Pediatrics (44% lägre risk). Liknande resultat sågs i denna metaanalys i Journal of Infection.
  • Dock finns det samtidigt andra resultat, t.ex. den prospektiva smittspårningsstudie som tas upp under punkt 3 nedan. En risk med retrospektiva smittspårningsstudier är att de kan påverkas av faktorer som recall bias, som man ev. kan undvika med prospektiva smittspårningsstudier.

 

3. Prospektiv smittspårningsstudie finner samma risk för smitta från och till individer i samtliga åldersgrupper i hushållet

I en tidigare studie i CDC:s tidskrift Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) har de prospektivt följt indexfall och deras kontakter för att se hur risken för smitta ser ut i hushåll.
 
Enligt meta-analyser är risken för sekundärsmitta i hushåll strax under 20%, men estimaten varierar stort (se metaanalyser nämnda ovan) och tycks sällan utgå från mer västerländska förhållanden. Därför är det intressant med en prospektiv studie för att ev. få mer korrekta estimat.
 
I studien inkluderades 191 icke-symptomatiska familjemedlemmar (medianålder 28) till 101 (OBS) symptomatiska indexfall (medianålder 32), i snitt runt 4 dagar efter symptomdebuten. De bodde i Nashville, Tennessee eller Marshfield i USA. 14 barn ingick som indexfall, därutöver var de flesta indexfallen i gruppen 18-49 år (65 st). Efter att de inkluderades i studien togs saliv och näsprov för SARS-CoV-2 dagligen i 7 dagar, och dagbok över symptomen fördes.
 
Deras huvudfynd var följande:
  • Risken för sekundärsmitta, SAR, var i snitt 53% (så betydligt högre än meta-analysernas estimat)
  • Den större delen av sekundärfallen var symptomatiska (totalt 36%); en mindre del asymptomatiska (totalt 18%), dvs. närmast exakt samma fördelning som i Lancet-studien ovan, och ganska väl i linje med uppskattningar i litteraturen: (se t.ex. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-3012)
  • SAR var därtill inte bara oberoende på åldern för sekundärfallen, utan
  • SAR var även lika oberoende på åldern för indexfallen. Därmed fann de här att risken att smitta lika stor från ett indexfall som var barn som vuxen, och risken för ett barn eller vuxen att smittas av ett indexfall var också lika stor.
Den högre risken för sekundärsmitta i den aktuella studien tror författarna kan bero på att indexfallen rekryterades tidigt i sjukdomsförloppet, och att detta gjordes i USA, ett land som liksom Sverige länge har haft mycket mildare/annorlunda karantänregler vid samhällsmitta (dock finns det likartade fynd med hög sekundärsmitta). En begränsning är att man inte kan vara säker på om det ev. fanns fler indexfall i hushållen (indexfallet antogs vara det första fallet med symptom, men individer kan ju ha olika inkubationstid och därtill smitta presymptomatiskt), eller andelen smitta som kan ha kommit utifrån. Därtill var studien relativt liten men hade ändå många mätpunkter.
 
De rekommenderade utifrån de höga andelen asymptomatiska fall att man har regelbunden testning för att kunna upptäcka dessa, samt att man i ett hushåll med konstaterad smitta använder munskydd (de refererar till en studie i BMJ Global Health. Den studien fann att maskanvändning i hushållet (särskilt före symptomdebut) var associerat med en betydligt lägre risk för överföring av smitta i samma hushåll. Andra faktorer som också associerades med risk för sekundärsmitta var avstånd till andra i samma hushåll, diarré hos primärfallet, samt användning av desinfektionsmedel i hemmet
 
 

4. Stor dansk studie indikerar att hushåll med fler barn har en ökad risk för att ha smittats av viruset SARS-CoV-2

 
I nya preprint-studien har man analyserat data från 3 miljoner vuxna danskar: 449,915 vuxna i hushåll med barn, som jämförts avseende risken att smittas med SARS-CoV-2, med vuxna utan unga barn i hushållet (2,629,821 vuxna). Deras ingående data sträcker sig över perioden 27/2 till 15/11 2020.
  • De tittade på vuxna i åldern 18-60. För att ingå i den primära analysgruppen med barn i hushållet, behövde man ha ett barn i åldern 10 månader till 5 år i hushållet. De anger att det är i denna ålder som barn brukar bli smittade av endemiska coronavirus. HCoVs (de som har antagits kunna ge korsreaktivt skydd mot SARS-CoV-2). Vuxna med unga barn var som väntat yngre än de utan unga barn (35 kontra 42 år), och oftare kvinnor (54 kontra 49%).
  • Generellt sett var risken aningen förhöjd för vuxna som bodde i hushåll med kontra utan barn i hushållet (HR 1.05).
  • I ytterligare analyser (sensitivity analyses) tittade de på huruvida antalet barn påverkade denna risk. De fann att risken för vuxna tycktes öka med antalet barn i hushållet:
  • Att ha ett barn i hushållet förhöjde risken 3%, två barn med 13%; tre eller fler barn ökade risken med 42% (95%CI 1.09-1.84). Detta var i de justerade modellerna, dvs. justerade för möjliga confounders såsom ålder, kön, stadsmiljö, etnicitet och komorbiditeter.
No photo description available.
  • Däremot såg forskarna som ses ovan, inte att antalet barn i hushållet ökade risken för sjukhuskrävande COVID-19 för vuxna (de tittade på sjukhuskrävande COVID-19 inom 30 dagar från ett positivt SARS-CoV-2-test). Resultaten pekade i motsatt riktning men var ej signifikanta. De hade dock få fall här så denna analys kan sakna tillräcklig statistisk styrka (power).
  • I en ytterligare analys fann de att äldre barn i hushållet också ökade risken för positivt SARS-CoV-2-test, oavsett om yngre barn fanns i hushållet (hazard ratio 1.31 oavsett om analysen justerats för det senare)
  • Hushåll med barn i hushållet testade oftare (+9%), men även efter justering för detta kvarstod en förhöjd risk (HR 1.05) för att testa positivt för SARS-CoV-2
  • Forskarna betonar i sin diskussion at risken att små barn ska smitta ändå är relativt låg, och framför att de anser det viktigt att barn ska kunna gå på dagis och kunna leka med andra barn, jämfört med den låga risken att drabbas av bidra till smittspridning.
  • Forskarna betonar även att deras data är från en period då B.1.1.7 inte var spridd i samhället. Denna mer smittsamma variant kan ev. ändra smittrisken, något som viss data har tytt på, och som många spekulationer har förts kring.
  • En annan stor skotsk studie (med över 300,000 vuxna i hushåll med barn), har i stället funnit en minskad risk för COVID-19, hos vuxna med barn i hushållet – runt 7% lägre risk per barn i hushållet. Riskreduceringen sågs även för sjukhuskrävande COVID-19. Denna riskreducering sågs dock inte efter att skolorna hade öppnats, och forskarna betonar att de hade få sjukhuskrävande COVID-19-fall – deras konfidensintervall är därför brett.
  • En betydligt större engelsk studie har hämtat data från 40% av alla primärvårdsmottagningar i England, i den så kallade OpenSAFELY-kohorten. Den datan tyder i stället på att bland över 9 miljoner individer ≤65 år med barn, sågs en viss riskförhöjning för SARS-CoV-2-infektion om man hade barn i åldern 12-18 år (8% ökning). Däremot sågs ingen riskökning för de med barn i åldern 0-11. Att ha barn oavsett ålder var annars kopplat till lägre risk att dö av icke-COVID-19-relaterade orsaker

5. Studie i Cell Press-tidskriften Med finner att många smittade barn inte upptäcktes med PCR i våras, samt att deras antikroppsnivåer är stabila över tid

I en studie i tidskriften Med testade de 11,884 barn (hälften pojkar/flickor; medelålder 3.2 år) i Bavaria i Tyskland. Beroende på undersökt månad, fann de att seroprevalensen bland barn var 6-8 gånger högre än den rapporterade incidensen i denna stora region i Tyskland (i april 2020, så kan ha rört sig om begränsad testning, även om just Tyskland tycks ha varit mycket aktiva med testning under lång tid, 2-3
gånger fler än t.ex. Sverige och Sydkorea testade under den berörda perioden:
https://ourworldindata.org/coronavirus-testing).
  • Forskarna fann en smittorisk till barnen (eller från barnen; det är svårt att avgöra riktningen) på 35% i familjer med seropositiva vuxna, dvs. barn hade ändå en hyfsad risk att vara smittade, men bedömdes liksom ovan lägre än den som i regel ses för vuxna. De använde två metoder med test för olika antigen
    (de uppnådde 100% specificitet) för att bekräfta att de detekterade
    fallen inte rörde sig om falskt positiva resultat. Andra intressanta
    fynd:
  • IgG-nivåerna (mot NP-proteinet) minskade inte över åtminstone tre månaders tid (~98 dagar) hos barnen (20% följdes)
  • Ingen ökad risk att utveckla typ 1-diabetes (dock givetvis en kort observationstid)
  • 47% av barnen var asymptomatiska (kan förklara varför de såg högre risk för sekundärsmitta till barn än tidigare studier)
  • De fann ingen korrelation med antikroppar mot den receptorbindande domänen (RBD) i SARS-CoV-2 och antikroppar mot RBD för det endemiska/vanliga coronaviruset OC43 (dvs. inga tecken på skydd eller ökad risk via korsreaktiva antikroppar; i likhet med denna preprint).
    Nivåerna av sådana antikroppar mot OC43 var dock något lägre hos de som
    hade haft bekräftad infektion med SARS-CoV-2 (se figur 2D).

 

6. Inget korsreaktivt skydd från endemiska coronavirus enligt studie i Cell

Medan man länge har spekulerat om korsreaktiva (sannolikt HCoV-inducerade) T-celler kan skydda mot COVID-19, tyder ev. ovanstående data från danska och engelska hushåll alltså inte på det. Därtill kom det för några veckor sen en studie i tidskriften Cell. Där finner de att de flesta individer hade antikroppar mot HCoVs före COVID-19-pandemin.
  • Runt 20% hade därtill korsreaktiva antikroppar mot spike- (S) och nukleokapsid (N)-proteinet för SARS-CoV-2 (4.2% mot S-proteinet, 0.9% mot S-RBD, och 16.2% mot N protein)
  • Att ha sådana antikroppar fann forskarna dock inte var associerat med skydd mot vare sig infektion med SARS-CoV-2 eller sjukhuskrävande COVID-19 (se bild nedan). Detta bedömdes utifrån antikroppar mot det endemiska (förkylnings-) coronaviruset OC43. Detta resultat höll även när de justerade för de som hade säkerställda antikroppar mer nyligen (utifrån att antikroppsnivåerna kan gå ner över tid).
Andra studier har inte heller lyckats finna att korsreaktiva antikroppar kan bidra till att neutralisera SARS-CoV-2-viruset. Däremot har några studier tytt på korsreaktiva antikroppar, även om en av de mer citerade tycks ha använt ett “pseudovirus” som saknar den egentliga receptorn, ACE2.
 
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare

 

Screenshot