1. Ny studie i Nature finner att de med COVID-19 har en förhöjd risk för en rad följdtillstånd flera månader efter en fastställd COVID-19-diagnos
- a) De med COVID-19 som inte hade vårdats på sjukhus, liksom för
- b) De med COVID-19 som hade vårdats på sjukhus, i det senare fallet jämfört med efter sjukhusvård för influensa och andra tillstånd.
1.1. Icke-sjukhusvårdade COVID-19-patienter har förhöjd risk för bl.a. död inom perioden 30-180 dagar efter diagnosen
- I första delen av analysen har de kartlagt över 73 000 personer med COVID-19, som nyttjar VHA i USA. De tittade på de patienter som överlevde längre än 30 dagar från sin COVID-19-diagnos.
- Under en uppföljningstid på i snitt 126-130 dagar jämfördes ovanstående individer med nära 5 miljoner VHA-användare (4.99) utan COVID-19 (och även de utan sjukhusvård). Dessa kontrollpersoner hade också varit i kontakt med vården via VHA under samma period under 2020, men hade inte haft COVID-19.
- Individerna jämfördes för en panel bestående av 379 diagnoskategorier, 380 olika läkemedelskategorier och 62 olika laboratorievärden. För t.ex. risker avseende diagnoser, beräknade de inte risker om färre än 10 fall registrerats för en given, undersökt diagnos.
- “Överbelastningen” är den term som används oftast i artikeln (dvs. “excess burden”, som nedan beskrivet). Den visar hur många fler personer man diagnosticerar med ett visst tillstånd av 1000 personer som tidigare haft COVID-19, jämfört med samma grupp i övriga befolkningen (i databasen).
- De tittade även på en rad kontrollutfall (“negative outcome controls”) såsom cancer och olycksfall, där bägge grupper var likartade avseende risk (t.ex. HR 1.03). Högdimensionell variabelanalys indikerade vidare att grupperna var jämförbara, utifrån så kallade standardiserade differenser, en metod för effektstorlek i statistikprogrammet som användes, SAS (mer om den metoden här).
- T.ex. var de i COVID-19-gruppen deskriptivt om något yngre (~61 år) jämfört med övriga i VHA (~67 år). De flesta var män i bägge grupper (88-90%), något som var väntat utifrån att VHA tillhandahåller vård för veteraner – men ändå värt att beakta utifrån nedanstående observationer.
- Dag 30-180 efter sin diagnos, hade icke-sjukhusvårdade patienter med tidigare COVID-19 ökad risk för död (HR 1.59), med en överdödlighet på 8.4/1000 personer jämfört med de utan tidigare COVID-19-diagnos. Behovet för vård utanför sjukhus var också förhöjt (HR 1.2), med en ökad frekvens (0.47 fler besök per 30 dagar).
- Bland de 379 diagnoserna som utvärderades, fann man att de med icke-sjukhuskrävande COVID-19 hade en förhöjd risk för de flesta diagnoser (de hade satt en p-värdesgräns på <6.6*10^-5 för att minska risken för falskt positiva utfall).
- Den mest påtagliga riskförhöjningen sågs för luftvägsåkommor: Vanligast var den breda diagnoskategorin av luftvägsåkommor, som hade en överincidens på 28.5 per 1000 COVID-19-patienter. Dvs. för 2000 patienter som drabbats av COVID-19 kommer runt 57 fler sådana fall att diagnosticeras, jämfört med 2000 patienter som inte har haft OCOVID-19. I samma kategori sågs förhöjd incidens för andningssvikt (3.4/k) och lägre luftvägssjukdomar (4.7).
- Även för tecken och symptom i nervsystemet sågs en ökad incidens (14.3/k patienter), liksom för psykiatriska tillstånd: sömn-vakenhetsstörningar (14.5), ångestbesvär (5.4), samt trauma- & stressrelaterade besvär (8.9). Vissa av dessa termer har lite udda namn, beroende på att de är standardiserade så kallade ICD-10-diagnoser (man kan söka på sådana här).
- Metabola störningar sågs också med en ökad incidens bland tidigare COVID-19-patienter som ej vårdats på sjukhus. T.ex. störningar i lipidmetabolismen (12.3/k), diabetes (8.2), och fetma (9.5).
- De såg även ökad risk för akut lungemboli (2.63/k, liksom använding av antikoagulantia (blodproppslösande; 16.4/k), hudåkommor (7.5), och infektioner (3.0).
- Tidigare COVID-19-patienter hade även tecken på sämre välmående, med ökat obehag och trötthet (12.64/k COVID-19-patienter) och muskeloskeletal smärta (13.9). För en utförlig lista över fler diagnoser och riskerna, se supplementär tabell nummer 2.
- För flera av dessa tillstånd kunde de alltså se indirekt stöd genom en ökad användning av för tillstånden typiska läkemedel, såsom bronkodilatorer (22.2/k), astmamedicin (8.9), glukokortikoider (7.7), smärtstillande (9.4-20), antidepressiva (7.8.), benzodiazepiner och anxiolytika (22.2), oral hypoglykemimedicin (5.4), laxativa, antiemetika, antacider, betablockerarare, tiaziddiuretika, kalciumhämmare och antiarrytmika.
- Utfallen efter sjukhusvård för COVID-19, jämfördes sen för de som observerats efter influensa (se bilden nedan). Även här tittade på de som överlevt längre än 30 dagar efter att de fått COVID-19 eller influensan. För influensa inkluderades fallen från slutet av 2016 till början av 2020. Liksom ovan tittade man på perioden 30-180 dagar från infektionsdiagnos. För varje studerad följddiagnos (sequelae) som inkluderades i analysen, studerades dock bara deltagare som inte hade diagnosen från början – dvs. det är prospektiva diagnoser.
- Tidigare sjukhusvårdade patienter med COVID-19 löpte ökad risk för död (HR 1.51), med en överdödlighet på 28.8/1000 personer, jämfört med motsvarande influensapatienter inom 6 månader från diagnosen (se ext. tabell 2b). Därtill var risken förhöjd för behov av vård (HR 1.12), med förhöjd frekvens (1.45 fler besök per 30 dagar).
- Denna grupp av patienter löpte också ökad risk för neurologiska tillstånd (16.2-19.8/k), jämfört med matchade influensapatienter. Psykiatriska (7.8), metabola (45.5), kardiovaskulära (17.9), gastrointestinala (19.3) samt koagulationsstörningar (14.3), liksom lungembolier (18.3) och trötthet (36.5) var också vanligare efter sjukhusvård för COVID-19 kontra för influensan. Så som ses i bilden nedan var t.ex. risken något förhöjd för att diagnosticeras med en sömnstörning (i likhet med tidigare studier, se längre ner).
- Ovan anger alltså den ökade incidensen (“excess burden”) per 1000 patienter, men det finns även att utläsa som hazard ratio (relativ riskökning) i deras supplementära tabeller (t.ex. HR 3.04 för lungemboli, 2.35 för pneumoni, 1.45 för trötthet, samt 0.01 för influensa och 0.26 för tuberkulos (data från supplementär tabell 7). Det ses även i bilden nedan.
- De utförde även en extra-analys för de sjukhusvårdade COVID-19-patienterna, där de jämfördes med runt 900 000 patienter som sjukhusvårdats av andra orsaker (Extended data fig 6). De såg även då liknande resultat – dvs. förhöjd risk för en rad tillstånd hos de som sjukhusvårdats pga. COVID-19 jämfört med de vårdade pga. andra orsaker.
- Bestående viruspartiklar i olika organsystemet (stöds av denna Nature-publikation) som immunförsvaret har svårt att komma åt (“immune-privileged sites”), avvikande immunförsvar eller autoimmunitet.
- T.ex. visar en relativt ny preprint av Bhadelia et al. att COVID-19-patienter oftare hade autoantikroppar, och tycks oftare ha förekommit hos de med kontra utan bestående symptom. Detta stödjer tidigare fynd, där t.ex. en studie fann att 69% av 29 testade COVID-19-patienter hade någon systemisk autoantikropp (sådana autoantikroppar kan dock även ses relativt ofta under akutfasen andra virala tillstånd såsom hepatit E).
- De spekulerar även kring indirekta effekter såsom arbets- eller ekonomisk förlust hos de som drabbas av COVID-19. Kost- och träningsmönster kan även möjligen se annorlunda ut (enligt ovan ses ju oftare exempelvis sömn- och muskuloskeletala störningar).
- Som ovan nämnt är övervikten av män en potentiell bias. Därtill kan de inte veta vad som är direkta kontra indirekta följdeffekter av COVID-19.
2. Att diagnosticeras med COVID-19 var kopplat till ökad risk för senare diagnos med bl.a. insomni, ångesttillstånd & demens
- Bland patienter utan tidigare psykiatrisk diagnos, observerades att de med diagnosticerad COVID-19 hade en ökad incidens av en första psykiatrisk diagnos, jämfört med efter diagnos med influensa och andra luftvägs- och hudinfektioner. Detta gällde under analysperioden 14-90 dagar räknat efter att diagnosen COVID-19 hade ställts (nästa artikel nedan analyserade en längre tidsperiod).
- Den största risken sågs för insomni (t.ex. 1.9% absolut risk jämfört med 0.6% för influensan), ångesttillstånd och demens. Incidensen av demens var 1.6% hos de ≥65 års ålder, att jämföra med 0.6% för influensan. En psykiatrisk diagnos under det föregående var kopplat till en 65% högre risk för en COVID-19-diagnos, förhållandet var så att säga bi-direktionellt.
- För vissa diagnoser var incidensen mycket låg: T.ex. sattes en psykos-diagnos hos i snitt 0.1% av COVID-19-patienterna under observationsperioden.
- De som behövde vårdas inneliggande för COVID-19 hade högre risk för psykiatriska följdtillstånd (sequelae) jämfört med den risk som sågs för patienter som inte behövde inneliggande vård (+40% högre risk). Men risken för psykiatriska följdtillstånd kvarstod ändå när man begränsade analysen till patienter som inte hade lagts in (riskökning (HR) kring 1.54-2.23).
- De observerade även förhöjd risk för dessa tillstånd, efter en COVID-19-diagnos, när de t.ex. justerade för socioekonomiska faktorer, till patienter med olika typer av COVID-19-diagnostik, och när de standardiserade patienterna för antalet vårdbesök under observationsperioden.
- Datan härrör från “TriNetX Analytics Network“, som är ett globalt nätverk med anonymiserad data från elektroniska hälsojournaler bland 54 sjukvårdsorganisationer i USA, med totalt 69.8 miljoner patienter. TriNetX hade vid tiden för analysen data för 62 354 patienter med COVID-19 mellan januari 20, och augusti 1, 2020. Detta nätverk har använts i många analyser för just COVID-19, se t.ex. dessa studier om HIV-patienter och om komorbiditeter.
- I och med att många sjukvården har förändrats på flera sätt pga. COVID-19, kan det givetvis finnas bias i var (vilken sjukvårdsinstans) och hur dessa diagnoser har ställts under denna pandemi.
- En twitter-tråd om Lancet Psychiatry-studien finns här. Nedan visas delar av tabell 2 från artikeln med inrutad incidens för COVID-19 och influensa (p-värdeskolumnen visar vilka som hade signifikant skild incidens).
3. COVID-19 som diagnos kopplat till förhöjd risk för neurologiska & psykiatriska tillstånd under de sex följande månaderna
En liknande retrospektiv kohortstudie publicerades också i The Lancet Psychiatry, även den av Taquet et al. Här tittade de på nära 240 000 individer som hade överlevt efter COVID-19. De matchade även här individerna med patienter som diagnosticerats med influensa (n=105 579) och luftvägsinfektioner (n=236 038), under samma undersökta tidsperiod (men som inte hade haft infektion med SARS-CoV-2 eller en COVID-19-diagnos). Tidsperioden de tittade på var 20:e jan till 13:e december, 2020:
- De observerade att nära en av tre (33.6%; 95% CI 33.2-34.1) erhöll en neurologisk eller psykiatrisk diagnos under de sex första månaderna efter en COVID-19-diagnos. Totalt erhöll runt 12.8% en första sådan neurologisk eller psykiatrisk diagnos under denna tidsperiod.
- När man jämförde med influensa och andra luftvägsinfektioner sågs att tidigare COVID-19 medförde högre risk för dessa typer av diagnoser:
- Cirka 44% högre risk för någon typ av neurologisk eller psykiatrisk diagnos, och ~78% högre risk för en förstadiagnos.
- Jämfört med efter en ospecifik luftvägsinfektion var riskerna också högre hos de som tidigare haft COVID-19: ~16% högre risk för någon typ av neurologisk eller psykiatrisk diagnos, och ~32% högre risk för en förstadiagnos.
- Riskförhöjningen sågs liksom studien ovan även för insomni (sömnlöshet), med ~48% högre risk för någon typ av diagnos, och ~92% högre risk för en första insomnidiagnos. En humörstörnings-diagnos (såsom depression) var också vanligare efter COVID-19, liksom att drabbas av ett psykotiskt tillstånd (runt dubblerad risk för någon typ av diagnos eller en förstadiagnos; se tabell 3 i publikationen).
- De observerade även förhöjda risker efter COVID-19 jämfört med efter influensa när de uteslutande tittade på individer som inte behövt sjukhusvård för sin COVID-19: ~47% högre risk för någon typ av
neurologisk eller psykiatrisk diagnos; risken var ~16% högre för de med COVID-19 jämfört med de som hade haft en ospecifik luftvägsinfektion. För en första diagnos för ett neurologiskt eller psykiatriskt tillstånd, sågs även fortsatt förhöjda risker för de med tidigare COVID-19: ~83% högre jämfört med efter influensa, samt ~28% högre risk jämfört med efter ospecifik luftvägsinfektion. - Konfidensintervallen var ganska snäva, tydande på ganska stor säkerhet i att dessa samband inte är slumpmässiga (t.ex. för de två sistnämnda siffrorna, HR 1.71-1.96, respektive 1.23-1.33).
- Liksom med ovanstående studier sågs även här en högre risk för de som hade haft svårare COVID-19: De som hade vårdats på IVA hade ~58% högre risk för någon diagnos, och ~187% högre risk för en förstadiagnos, jämfört med de som sågs efter influensa, med undantag för parkinsonism och Guillain-Barrés syndrom.
- Deras fynd höll för möjliga confounders: De fann att även om de uteslöt den tidigare perioden efter en COVID-19-diagnos (då individer kanske har ökad risk för resttillstånd), så såg riskförhöjningarna liknande ut. Vidare såg de att de med COVID-19 hade färre besök inom sjukvården jämfört med de övriga kohorterna. Detta tyder på att riskförhöjningarna inte enbart berodde på ökad möjlighet att diagnosticera tillstånd (som t.ex. kanske riskerar gå odiagnosticerade om man aldrig kommer till en sjukvårdsinstans).
- Resultaten höll även när de t.ex. jämförde mot de som i stället hade haft influensa år 2018-2019 (en jämförelse som kan vara relevant då influensaåren då kanske var mer “normala”; resultat i tabell S20).
- Pga. hur pandemin utvecklade sig, sågs flest av de undersökta (neurologiska och psykiatriska) utfallen kopplade till COVID-19 senare under ovan nämnda observationsperiod. Det vill säga tvärtemot de som kopplade till influensa och övriga generella luftvägsinfektioner. Detta kan ha påverkat ovanstående resultat, men de tror att detta snarare kan ha underskattat riskerna kopplade till COVID-19. Detta då t.ex. psykiatriska tillstånd – kanske pga. vårdbelastningen – diagnosticerades mer sällan allteftersom pandemin fortlöpte under 2020 (se högre panelen i figur S19).
- Nedan visas början av Tabell 4 från artikeln. Den belyser riskökningen för några neurologiska tillstånd, vid COVID-19 utan sjukhusbehov, jämfört med efter matchade fall med influensa, eller andra luftvägsinfektioner (“other RTI”).
4. Många anger symptom i flera veckor efter en COVID-19-diagnos, men frekvensen avtar med tiden, enligt en studie i Nature Medicine
- Runt 13% uppgav symptom i minst 4 veckor (“LC28” i bilden nedan). Bland de yngre såg man i denna grupp betydligt fler kvinnor med denna symptomduration: 14.9 kontra 9.5% (detta stämmer även med ONS-datan, se längst ner i inlägget).
- Nära 5% uppgav symptom i minst 8 veckor (“LC56”), och
- Runt 2% uppgav symptom i över 12 veckor (i en viktad analys för att representera Storbritanniens befolkning, skulle förekomsten bli 14.5, 5.1 respektive 2.2%, för de olika veckokategorierna)
- 38% av de med COVID-19 uppgav symptom i <10 dagar (“short covid”). Dessa förhållanden såg ganska lika ut mellan de olika länderna (Storbritannien, USA, Sverige – Sverige utgjorde 4.5% av datan)
- Som jämförelse: De som inte hade ett positivt COVID-19-prov uppgav i snitt symptom i 5 dagar, och 2.4% uppgav symptom i ≥4 veckor.
- 9.9% i åldern 18-49 hade symptom i ≥4 veckor, kontra 21.9% i de ≥70 år
- T.ex. hade LC28-gruppen 27.6% som led av fetma (BMI ~26.1), jämfört med 23.8% i gruppen short covid (BMI ~25.5 kg/m2) (se tabellen nedan).
- Socioekonomiska faktorer (IMD i Storbritannien) tycktes ej spela roll. De med långcovid hade högre risk för att ha behövt hospitalisering (31.5-43.9 kontra 7%; se tabellen nedan).
- Astma var det enda preexisterande tillståndet som de fann ökade risken för symptom i ≥4 veckor (OR 2.14). De såg dock även vissa skillnader i lungsjukdom och hjärtsjukdom bland de med symptom i ≥4 veckor kontra <10 dagar (se tabellen nedan) – se ext fig 3. Därmed är det möjligt att de med vissa eller fler underliggande sjukdomar har högre risk för symptom som kan klassas som long covid (vi får säkert se mer om det framöver).
- De som rapporterade fler än fem symptom under 1:a veckan efter positivt test för COVID-19 hade förhöjd risk för symptom i ≥4 veckor (OR 3.95), en risk som förblev signifikant oavsett kön och ålder.
- De byggde även en modell som hade 73% specificitet och 69% känslighet i att urskilja symptomduration ≥4 veckor (“LC28”) jämfört med <10 dagar (short covid). De validerade modellen med goda resultat även mot antikroppsdata (dvs. inte bara mot PCR-data). Deras modell hade högre ålder (29.2%) samt antal symptom vecka 1 (16.3%) som viktigaste prediktorer.
- Bias kan ha orsakats av begränsningar vad gäller PCR-testningen och att de som rapporterade ofta utgjorde en selektion i sig. De uppger att de saknade data för att utforska riskfaktorer för att rapportera symptom i ≥2 månaders tid. Dataset för extern validering saknades, och vissa symptom kan ha utelämnats i appen (som ändå är mycket omfattande). Datan skiljer sig för övrigt en del från de från ONS i England (se nedan) där en högre andel rapporterade symptom efter tidpunkten 12 veckor.
Här är några kortare trådar på Twitter som kanske är av intresse, för andra, tidigare studier. Dock saknar många av de tidigare studierna kontrollgrupper, men ONS (Office for National Statistics) i England har t.ex. en kontrollgrupp enligt nedan:
- Om föjdtillstånd hos patienter som vårdats på sjukhus, om de som har symptom vid 6-månaders uppföljning, samt en annan studie om symptom för de som ffa. vårdats utanför sjukhus. Här om bl.a. besvär med återgång till arbetet, samt om sömnbesvär kopplade till COVID-19 (och vår anonyma enkätstudie finns beskriven här).
- The Office for National Statistics gör för övrigt omfattande symptomuppföljningar av individer efter COVID-19, med slumpvis analys av medlemmar i 140 000 hushåll. Dessa rapporterar de om på regelbunden basis. De nämner (april 2021) att 13.7% av de som tidigare har haft COVID-19, har upplevt symptom som varar i minst 12 veckor.
- Det var åtta gånger vanligare än en kontrollgrupp som ej bedömdes ha haft COVID-19. Kvinnor hade högre prevalens av självrapporterade bestående symptom (14.7) jämfört med män (12.7%). En observerad högre frekvens sågs även för åldersgruppen 25-34 (18.2%)
Sammantaget tycks alltså COVID-19 öka risken för långvariga sequelae och följdtillstånd – detta även hos de som inte ha varit sjuka nog för att ha behövt sjukhusvård. Sådana fynd är alltså även belagda i studier där man har välmatchade kontrollgrupper, bl.a. för andra luftvägsinfektioner som därmed bör representera en bra jämförelsegrupp. Uppföljande data rapporteras enligt ovan för sex månader men snart lär det dyka upp ett års uppföljningsdata.