Menu Close
  • Home
  • Uppdateringar om Pfizers och AstraZenecas vaccin, visar bl.a. på reduktion mot asymptomatisk COVID-19
    •

Uppdateringar om Pfizers och AstraZenecas vaccin, visar bl.a. på reduktion mot asymptomatisk COVID-19

• En vaccinationsstudie med data från 600 000 vaccinerade israeler är nu publicerad i NEJM, som även för första gången tycks visa att Pfizers vaccin minskar risken för asymptomatisk infektion.
• En samtidig preprintstudie (senare publicerad i Nature Medicine) visar även återigen att Pfizers vaccin minskar virusmängder om man blir smittad. Detta finner man även är fallet med AstraZenecas vaccin som även minskar risken för asymptomatisk sjukdom.
• Både AstraZenecas och Pfizers vaccin visar god effekt mot sjukhuskrävande COVID-19 i Skottland.
• Samtidigt har J&Js vaccin gått igenom FDAs granskning.
• I en antikroppsbaserad jämförelse visar Pfizers vaccin inte lika stor reduktion mot sydafrikanska varianten, jämfört med AstraZenecas vaccin, men antikroppar efter bägge vaccin uppvisar försämrad effekt, jämfört med mot tidigare varianter av viruset.
• Samma data visar att B.1.351 har en kraftigt stärkt inbindning till SARS-CoV-2-virusets receptor ACE2.
 

1) Stor studie i NEJM bekräftar bl.a. att Pfizers vaccin ger bra skydd mot symptomatisk liksom svår COVID-19

Länk till studien av Dagan et al. här. (beskriven här i kortare Twitter-format). Studien publiceras i New England Journal of Medicine (NEJM) och inkluderar data från nära 600 000 vaccinerade individer, med en lika stor grupp matchade, icke-vaccinerade individer.
  • Symptomatisk COVID-19: Här observerar de 94% skyddseffekt ≥7 dagar efter dos 2. Räknat 14-20 dagar från dos 1 ses 57% effekt (se bilden nedan).
  • De beräknade 92% skyddseffekt mot dokumenterad SARS-CoV-2 infektion (de kan ha missat infektioner) ≥7 d. efter dos 2 (46% dag 14-20 efter dos 1).
  • 87% skyddseffekt mot sjukvårdsbehov pga. COVID-19 (dos 1 dag 14-20: 74%)
  • 92% skyddseffekt mot svår COVID-19 (dos 1 dag 14-20: 62%)
  • 72% beräknad skyddseffekt mot död i COVID-19, 14-20 dagar efter dos 1 .
  • Hos individer med flera komorbiditeter (samtidiga sjukdomar) så finner de ev. något lägre skydd från vaccinet (se delar av tabell 3). Däremot liksom tidigare ser de inga tecken på att högre ålder ger lägre effekt (också i tabell 3).
  • Varianten B.1.1.7 (som identifierades i Storbritannien) utgjorde enligt författarna upp mot 80% av fallen mot slutet av studieperioden. Författarna kunde inte separera ut skyddet specifikt för B.1.1.7 kontra tidigare varianter av SARS-CoV-2. En platå i den kumulativa incidensen av fall sågs dock mot slutet av studieperioden, och med tanke på den höga andelen av SARS-CoV-2, tolkar forskarna sammantaget resultaten som att Pfizers vaccin tycks skydda väl även mot varianten B.1.1.7.
Vaccineffekt i Israel, i NEJM
Kontrollerna verkade ganska välmatchade, även för komorbiditeter, men har noterats ha skillnader i t.ex. andelen rökare. Det rör sig ju inte om en randomiserad studie, vilket fas 3-studierna var, och det finns därmed betydligt större risk t.ex. finnas bias i att de vaccinerade inte väljer att testa sig lika lätt, för exempelvis milda symptom (så då kan t.ex. vaccinskyddet överskattas något).
 
Deras data utgår från 10,561 dokumenterade infektioner (viktig definition, då det återigen kan dölja sig odokumenterade fall i den följda kohorten). Medianuppföljningen var ~15 dagar. I den samlade gruppen observerade de 5996 fall av symptomatisk COVID-19; 369 sjukhuskrävande fall; 229 svåra fall av COVID-19; 41 dödsfall.
 

1.2) Effekt mot asymptomatisk infektion, enligt NEJM-studien

Intressant nog noterade de gradvis tilltagande beräknat skydd mot asymptomatisk COVID-19:
  • 14-20 dagar efter dos 1: 29% (95%CI, 17-39)
  • 21-27 dagar efter dos 1: 52% (95%CI 41-60)
  • ≥7 dagar efter dos 2: 90% (95%CI, 83-94)
Dessa beräkningar kan dock ha viss bias, då det kan omfatta viss mild COVID19. Proxyn för dessa infektioner var nämligen SARS-CoV-2 utan dokumenterade symptom.
 

1.3) Jämförelse med tidigare & opublicerad/kommande data

  • Det ovan angivna effekten på 94-procentiga mot symptomatisk COVID-19 – ≥7 dagar efter 2:a dosen – är därmed mycket likt den som beräknades (till 95%) efter samma tidpunkt i Pfizers tidigare fas 3-studie.
  • Denna israeliska data är därmed betydligt större än den analys som kom ut något tidigare i The Lancet, kring effekten av Pfizers vaccin på SARS-CoV-2-infektion och COVID-19 (de såg också bra skydd).
  • Denna data kan förhoppningsvis kompletteras av denna data från Skottland, där de också finner mycket god effekt av både AstraZeneca:s & Pfizer:s vaccin. Länken till preprintartikeln finns här. Viss beskrivning i denna tråd.
  • I den jämförande singeldos-datan från Skottland – med användning av både Pfizers och Astrazenecas vaccin i samma geografiska population – hade Astrazeneca deskriptivt bättre skydd redan efter 1:a dosen jämfört med Pfizers vaccin, 94 respektive 85% för sjukhusinläggningar pga. COVID-19. Detta är utifrån data för 1.14 miljoner givna doser och med data från hela Skottlands befolkning (5.4 miljoner); 21% av befolkningen hade fått en 1:a dos. 650,000 hade fått Pfizers vaccin och 490,000 Astrazenecas vaccin – analysen överstiger därmed vida de flesta vaccinstudiers storlek (de var gjorda på upp till 45,000 individer; här finns en bra överblick över de flesta fas 3-studier).
  • I den skottska preliminära datan fann de även god skyddseffekt hos äldre (≥80 år) mot hospitalisering pga. COVID-19: 81%. Vad gäller effekten över längre tid (dvs. över en månad), skulle man kunna tolka det som att den ev. går ner. Det är dock risk för bias i denna data, i och med att man vaccinerade de allra sjukaste först – dvs. de med högst risk för [svår] COVID-19. Detta kan därmed riskera dra ner det som annars skulle kunna vara ett mått på mer långsiktig effektivitet. Det är ev. även så att den första dosen ej ger så långvarig effekt (Twitter-tråd om detta utifrån annan studie här). Denna osäkerhet skulle därmed ev. kunna mot att fördröja den andra dosen ytterligare (normalintervallet för Pfizers doser är tre veckor; för AstraZeneca enligt ovan bättre med minst 12 veckors intervall).
 

2) AstraZenecas vaccin uppvisar bättre effekt efter längre (>12 v.) dosintervall, med god effekt redan efter en enda dos

 
Flera vaccin har uppvisat en god effekt efter en enda dos. I deras fas 3-data hade Moderna det högsta värdet (se länk längst ner), men som jag nyligen skrev om har man efter närmare analys funnit att Pfizers vaccin också hade mycket god effekt (92%) efter en enda dos.
 
AstraZenecas nya studie, som bl.a. inkluderar endosdata, har nu publicerats i The Lancet.
 
Den nya studien innehåller både fas 1-3-studier, med totalt 24 422 deltagare vaccinerade under perioden april – december 2020. Även Brasilien och Sydafrika ingår. Studien beskrivs även i denna tråd. De beskriver i Lancet-artikeln hur de egentligen designat den första delen som en endosstudie, men utifrån immunogenicitetsdatan byggde de om den till en tvådosstudie. En del valde dock bara en dos och andra hade lång fördröjning mellan doserna. Detta gjorde att de kunde studera detta i denna uppdaterade studie, som också gav tillfälle för längre och vad de beskriver som mer robust uppföljningsdata.
  • De fann även på antikroppssidan att ett längre dosintervall var fördelaktigt: Dostinervallet >12 veckor gav ~2.3 gånger så höga titrar som ett intervall <6 veckor.
  • Skyddet mot infektion var också bättre (81% vs. 55%) med det längre kontra kortare dosintervallet. Detta sågs oavsett om de använde en mindre (lågdos) eller standarddos som första dos. Deras tidigare studie fann inte denna tydliga skillnad utifrån dosintervall (bara viss medelvärdesskillnad). Men som jag beskrev där jämfördes bara under kontra över 6 veckors intervall (samt i en annan analys ett >8 veckors intervall)
  • Skyddet efter en dos var ~76% (95%CI 59.3-85.9) 22-90 dagar efter vaccinet erhållits. Detta är alltså bättre än det kortare tvådos-datat ovan, men detta tror de kan bero på populations- eller smittspridningsskillnader i de studerade grupperna. De som fick en enda dos var signifikant yngre, i större utsträckning kvinnor och av vit etnicitet – faktorer som kan ha påverkat skillnaden.
  • De modellerade också nedgången av nivåer på antikroppar efter en enda dos och beräknade 34% vid dag 90; till 64% vid dag 180.
  • I enlighet med den data som den mindre data som de rapporterade i deras första fas 3-studie, fann de återigen att deras vaccin minskade risken för att testa positivt för viruset (dvs. något som också skulle kunna minska smittspridningen), här med ~50-68%. För en enda dos var skyddet 64% (95%CI 46-76) dag 22-90.
 

3) J&Js vaccin godkänt efter granskning hos FDA

 
J&J har sitt endosvaccin av typen adenovirusvektor. Denna genomick nyligen FDA-granskning och godkändes kort därefter. De har även skickat in data till EMA (EUs FDA) för utvärdering. Godkännande i EU skulle kunna ske i mars. J&Js fas 3-data har tidigare bara varit tillgängliga i ett press release.
  • Datan bygger på 43,783 deltagare och totalt 468 fall av symptomatisk COVID-19, undersökt i USA, Brasilien och Sydafrika (jämför alltså storleksordningen, mot AstraZenecas sydafrikanska studie, som knappt hade så många vaccinerade när de utvärderade skyddet mot B.1.351, se punkt 5 nedan).
  • Överlag var skyddet 67% (95%CI 56-75) mot all form av COVID-19, inklusive mild sjukdom, och inkluderar fall från Sydafrika, med en hel del B.1.351 (se nedan).
  • Mot svår-kritisk COVID-19 var skyddet överlag 84-85% (85-92% i gruppen 18-59; 70-80% i gruppen ≥60). Det fanns lite olika definitioner på hur fallen bekräftats, därav intervallen.
  • Mot sjukhuskrävande COVID-19 var skyddet 100% bland 19,300 vaccinerade individer efter 28 dagar (5-7 i placebogruppen).
  • De kunde dessvärre inte bedöma ev. skydd mot asymptomatisk sjukdom (datan var ej signifikant)
  • 7 deltagare dog av COVID-19 – men bara i placebogruppen och bara i Sydafrika.
  • De kommer kunna rapportera effekten separat mot B.1.351, eftersom av 67% av sekvenserade prover så utgör redan 94.5% av den varianten. P.1 har inte återfunnits i Brasilien trots sekvensering av 69% av proverna hittills.
 

4) Lägre virusnivåer efter vaccinering med Pfizers studie bekräftade i annan studie

 
Även en tidigare preprintstudie (EDIT: senare publicerad väsentligen oförändrad i Nature Medicine) har funnit lägre virusnivåer hos de som infekterats med SARS-CoV-2 efter vaccinering, med Pfizers vaccin, jämfört med icke-vaccinerade.
  • I den nya analysen finner de ungefär faktor 4 lägre virusnivåer efter 1:a dosen av Pfizers vaccin BNT162b2.
  • Analysen gjordes på 2,897 deltagare; upp till 5,794 med matchade kontroller (inte välbeskrivet hur de matchades)
  • De fann högre CT-värden (dvs. motsvarar lägre nivåer av SARS-CoV-2) dag 12-28, men dag 1-11 sågs ingen effekt (se bilden nedan).
  • Resultaten höll också i en modell som beaktade kön och ålder. De analyserade detta sen specifikt indelat på de olika generna (3 st) som de testade för med qPCR (E, N, RdRp), och resultaten såg likartade ut i deras regressionsmodell.
Levine-Tiefenbrun et al. DOI 10.1101/2021.02.06.21251283

5) AstraZenecas verkan mot brittiska (B.1.1.7) och sydafrikanska (B.1.351) varianterna

AstraZenecas vaccin tycks ha god effekt mot brittiska varianten B.1.1.7 (preprint-länk här). Detta är den variant som har bäst dokumenterad chans till ökad smittspridning.
  • Effekten tycks vara 75 kontra 84% för B.1.1.7 kontra icke-B.1.1.7 (med överlapp i konfidensintervallen; detta trots 9 gånger lägre vaccininducerade antikroppar)
  • Detta utifrån ~500 deltagare som fick COVID-19. De fann också även här lägre viral load (virusmängder) hos de som fått AstraZenecas vaccin kontra kontrollvaccinet.
En annan preprint-studie beskriver hur AstraZeneca dessvärre inte har klinisk effekt mot mild till måttlig COVID-19 orsakad av varianten B.1.351 – med beskrivet ursprung i Sydafrika. [edit 17/4: studien publicerades senare i New England Journal of Medicine, med i princip samma resultat som beskrivs nedan, länk här]
  • Denna vaccinstudie var ganska liten: 750 vaccinerade ingick i efficacy-analysen; 717 med placebo.
  • De fick den andra dosen 21-35 dagar efter 1:a (så de kan därmed ha lägre effektivitet enligt punkt 2 ovan)
  • De fann ett brett konfidensintervall för vaccineffekten mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av  varianten B.1.351: −76.8 till 54.8, med ett snitt på ~10%, utifrån 39 verifierade infektioner med B.1.351. De kunde inte bedöma skyddet mot svår COVID-19 orsakad av denna variant.
  • De fann dock återigen att en dos hade bra skydd mot andra varianter. När de begränsade analysen till perioden i oktober innan B.1.351 blev vanlig, var effekten 75.4%.
  • De såg in vitro-tecken på att vaccinet ändå hade bevarad effekt mot B.1.351, men bara hos vissa individer. Av de vaccinerade, hade 56% av de med aktivitet mot originalvarianten B.1.1.1, också en neutraliserande verkan på B.1.351.
  • Denna bevarade effekt sågs även hos vissa med tidigare infektion, dvs. genomgången COVID-19 (troligen B.1.1.1 eller liknande variant, dvs. reinfektion), fast här fanns bara 6 fall att bedöma.
  • Intressant nog – och kanske viktigt för en bevarad klinisk effekt i större material – fann de att AstraZenecas vaccin gav upphov till 87 st T-cellsantigen (analys genom att sekvensera prover från 17 deltagare). Av dessa bedömdes 75 vara opåverkade av de mutationer som ingår i B.1.351.
  • T-cellssvaret tycks ändå alltså vara otillräckligt för att skydda mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av B.1.351, men många tror att det tillsammans med viss bevarad antikroppsaktivitet skulle skydda mot svår COVID-19 av B.1.351. Därtill är studien som sagt återigen liten.
I deras diskussion nämner författarna hur resultaten i studier kan se lite olika ut beroende på utfallsmått. T.ex. har J&J en striktare klassning av vad som är COVID-19 (tre symptom), som gör att de kan missa milda COVID-19-fall (se skärmdump här).

En intressant aspekt för varför ev. AstraZenecas vaccin skulle kunna vara sämre, är att de inte  inkorporerade en viss förändring i de spike-proteiner som vaccinen kodar för, just i AstraZenecas vaccin. Forskare upptäckte nämligen att tillägg av två prolin-aminosyror (2P) gör spike-proteinet lättare att bilda optimala antikroppar mot (antikroppar mot spike-proteinet i dessa pre-fusion-form  – dvs. den formen proteinet har innan det binder till celler). Denna idé kom egentligen utifrån studier på andra virus – RSV och MERS (bra beskrivning i denna artikel). Förändringen, som bl.a. Barney Graham och Jason McLellan arbetade fram (studie här), lades alltså till i andra vaccintyper, men inte i AstraZenecas vaccin.
 
För övrigt jobbar alla nu på nya varianter av sina vaccin som kan specifikt inriktas mot t.ex. B.1.351. Dessa ska godkännas snabbare (utifrån att grunddesignen är extremt bevarad), har både FDA och EU sagt.
 

6) In vitro-jämförelse av AstraZeneca och Pfizers vaccin

I Cell finns en nyare studie som jämför hur antikroppar efter infektion och vaccinering, med Pfizers jämfört med AstraZenecas vaccin kan neutralisera B.1.351 – dvs. en in vitro-baserad analys.
  • De beskriver hur mutationer i S1-delen av spike-proteinet är mest oroväckande,
    då de innehåller den del som binder ACE2 (RBD). Just för betydelsen av denna interaktion för neutralisering av viruset, har monoklonaler riktats in på denna del (som jag     tidigare har beskrivit här). Den utgör som författarna skriver, virusets “Akilleshäl”.
  • För deltagare som har infekterats med “brittiska” varianten B.1.1.7 finner de ~3.1 gånger reduktion i antikroppars verkan mot B.1.351 (13 deltagare, med 11 bekräftade med sekvensering)
  • De erhöll sera från 25 sjukvårdsarbetare 4-17 dagar efter de vaccinerats med 2:a dosen av Pfizer/BioNTechs vaccin. Lika många prover erhölls 14-28 dagar efter AstraZenecas andra vaccindos (dosintervall 8-14 veckor).
  • Hos de som fått Pfizers vaccin, såg de 7.6 gånger lägre antikroppstitrar mot B.1.351 jämfört med ursprungsvarianten av SARS-CoV-2 (“Victoria”)
  • För AstraZeneca var reduktionen 9-faldig (in vitro-resultaten syns nedan). Observera att detta gäller i “teströret” (in vitro) och inte avseende ev. faktiskt reduktion (som behöver studeras utifrån risken i samhället eller i studier)
  • De jämförde även antikroppstitrarna mot Victoria, och såg en 3.6 gånger högre titer för Pfizers kontra AstraZenecas vaccin. Denna utgångsskillnad gjorde att fler av sera med antikroppar efter AstraZenecas vaccinering inte nådde så höga absoluta nivåer mot B.1.351.
  • De finner att mutationerna i B.1.351 gör att viruset binder starkare till ACE2. Detta finner de ffa. är en effekt av mutationen E484K (tillsammans med viss inverkan av K417N och N501/): B.1.351
    finner de har hela 19 gånger högre inbindning för RBD mot receptorn
    ACE2 (2.7 gånger högre än motsvarande värde för B.1.1.7)
  • Många monoklonala antikroppar kunde därmed knappt neutralisera viruset: Bland de 20 mest potenta av 377 monoklonala antikroppar mot spike-proteinet, hade 14 en större än 10-faldig reduktion i neutralisationstiter – de flesta ingen aktivitet (De beskriver att MAb 55, 165, 222, 253 och 318 var ganska opåverkade av B.1.351 kontra Victoria – de tolkar dem därmed som ej så påverkade av mutationerna K417N, E484K och N501Y).
  • Denna större data tyder alltså på hur vaccinen har bättre effekt än naturlig infektion. Detta är något som även styrks av data för hur antikroppsnivåerna som ses efter vaccinering är betydligt högre än efter genomgången infektion (se t.ex. mitt tidigare inlägg här)
  • De testade sen de kommersiella/terapeutiska monoklonalerna (cocktails av 2 antikroppar).  Regenerons ena monoklonala antikropp var opåverkad, medan REGN10933 hade en 773-faldig försämring (denna antikropp gör kontakt med två muterade sites på spike-proteinet). Här hade AstraZenecas monoklonaler liten påverkan av B.1.351 kontra Victoria. Utifrån denna påverkan förordar författarna att man framöver använder cocktails med ännu fler antikroppar, och att man inriktar sig på den ofta återkommande E484K (se även nedan om ny variant B.1.526 med denna mutation)
  • Författarna skriver att utifrån högt utgångsskydd för Pfizers och AstraZenecas vaccin bör effekt finnas kvar mot B.1.351, men skriver att det ändå kan vara otillräckligt. Hittills har vi ju inte klinisk data från hur Pfizers (eller Modernas) kan skydda mot B.1.351.
Hur Pfizers och AstraZenecas vaccin kan neutralisera B.1.351

7) Andra länkar som kan vara av relevans

 
Alla ovanstående/nedanstående vaccin har alltså i grund >50% effekt mot symptomatisk COVID-19, den skyddsnivå som FDA satte ut som mål för att godkänna ett vaccin mot COVID-19. Detta mot en sjukdom som trots modern sjukvård ändå har en dödlighet på 0.5-1% i en homogen västerländsk befolkning. En Twitter-tråd om dödligheten i COVID-19 finns här – notera att dödligheten dock tycks ha ökat med varianten B.1.1.7 (läs tidigare inlägg här, om sådan preprintdata).
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare