Menu Close

Category: COVID-19

Impact of variant B.1.617 on infection- and vaccine-induced antibody-mediated immunity

Antibodies generated by an mRNA vaccine (Pfizer’s BNT162b2) are not that adversely affected by the new Indian-identified SARS-CoV-2 variant B.1.617. The title of a new preprint may perhaps lead one to believe otherwise:
 
The title of the new preprint by Hoffmann et al. is “SARS-CoV-2 variant B.1.617 is resistant to Bamlanivimab and evades antibodies induced by infection and vaccination”, and in the discussion they claim “moderate evasion of antibodies induced by infection and Comirnaty/BNT162b2 vaccination was obtained”. As described below, there does however not seem to be a very notable degree of evasion (not more than e.g. from variant B.1.1.7), and this is supported by other studies and reports as well (see further down).
 
What the new preprints finds (note, a preprint is still not externally peer-reviewed):
  • The effect of the monoclonal antibody Bamlanivimab is adversely impacted, but that is already the case with several other variants (for such details, see my earlier overview here, and this Nature study). That’s why antibody cocktails, i.e. combinations, of monoclonal antibodies now have to be used (which anyways makes sense in order to reduce the risk of evolution of resistance against a single antibody
  • As can be seen in the preprint, once more, it is B.1.351 (the South Africa-identified variant) that is the worrying variant for vaccine-generated antibodies. But new data is shedding light on how worried we may (not) have to be about B.1.351 (see section below figure).
  • The figure below from the preprint by Hoffmann et al. shows that there is a circa 6 to 11-fold drop in neutralization activity against B.1.351, while the drop is only 2-3x against the Indian variant B.1.617 (which is an in vitro-based drop similar to that seen against variant B.1.1.7, against which we now know that Pfizer’s vaccine is highly effective; as also demonstrated by the new NEJM study described below)
Hoffmann et al. medRxiv Preprint 2021. 10.1101/2021.05.04.442663

However, vis-à-vis B.1.351 and vaccine-mediated protection, new data from Qatar in New England Journal of Medicine shows real-world data for how effective Pfizer’s mRNA vaccine is against that variant. So this means that we may not have to be worried if we are vaccinated with two full doses, and especially not against B.1.617, as this is far less troublesome for the vaccines (based on the above and below in vitro data).

The new Qatar data by Abu-Raddad et al. (2021) shows:

  • Around 72-75% against all forms of SARS-CoV-2 infections (any documented infection) caused by B.1.351, when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s vaccine (protection even higher against B.1.1.7: 87-90%).
  • 97.4-100% protection against severe, critical or fatal disease caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (97.4% when all variants were considered; so technically even higher against B.1.351  specifically), when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s mRNA vaccine.

However, once more, the Qatar vaccine analysis shows how incomplete protection is after only the 1st dose of the vaccines:

  • The corresponding numbers were ~17 and (!) 0-39% protection against all and severe/critical/fatal forms of B.1.351, respectively, after a single dose of Pfizer’s vaccine.

As a side note, even India’s inactivated COVID-19 vaccine (which many would probably argue is a vaccine inferior to the mRNA vaccines, at least given that it is not proven to the same extent in published studies), seems to be able to neutralize B.1.617 quite effectively. See this preprint by Yadav et al.

Thus, at least the parental B.1.617 variant does not seem to be that worrying. The subvariant B.1.617.2 may be worrying, but it does not seem to cause severe disease when you are vaccinated, preliminary data for that comes from England with AstraZeneca’s vaccine (thread here).

Finally, unpublished in vitro studies also show that the variant B.1.617 actually has a combination of mutations (L452R+E484Q) that may make it less prone to evade vaccine antibodies (again, this is not even published, but comes from a well-known lab), see the screenshot below from that Twitter thread.

As can be seen below, the mutation E484K (which for instance occurs in variant B.1.351, but not in B.1.617, produces a far greater drop in neutralization activity, as has been demonstrated in numerous studies). Yet again, as indicated above, real-world data shows that Pfizer’s mRNA vaccine at least is effective against this variant. Pfizer’s own data also indicates such preserved protection against COVID-19 caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (unpublished data announced as a press release).

GuptaR_Lab B1617 preliminary findings (unpublished)

Förhöjd risk för en rad följdsjukdomar även efter icke-sjukhuskrävande COVID-19

I en omfattande analys i Nature beskrivs hur COVID-19 är kopplat till en förhöjd risk för en rad post-akuta sequelae (följdtillstånd). Risken var förhöjd både för de som inte behövt och de som behövt sjukhusvård för COVID-19, i det senare fallet med högre risker jämfört med efter influensa och andra tillstånd som har krävt sjukhusvård (se punkt 1).
 
I liknande analyser i två studier i The Lancet Psychiatry – av en och samma forskargrupp – beskrivs hur omfattande analyser av amerikanska patientjournaler finner att en COVID-19-diagnos ökar risken för både neurologiska och psykiatriska tillstånd, jämfört med risken som ses hos matchade patienter med influensa eller andra luftvägsinfektioner (se punkt 2-3). Detta innefattade bl.a. ökad risk för insomni (sömnlöshet). Riskförhöjningen sågs även här för de som inte hade behövt sjukhusvård.
 
I en annan studie i Nature Medicine (se punkt 4), har forskare nyligen beskrivit hur länge som personer som har haft COVID-19 rapporterar kvarstående symptom. De fann exempelvis att över 1 av 8 med COVID-19 rapporterade symptom i minst 4 veckor (se även slutet för data från  Office for National Statistics England).

 

 

1. Ny studie i Nature finner att de med COVID-19 har en förhöjd risk för en rad följdtillstånd flera månader efter en fastställd COVID-19-diagnos

I en ny omfattande analys – den hittills största – av Al-Aly et al, i Nature, har forskare undersökt data från sjukvårdsdatabasen från US Department of Veteran Affairs (VHA), det största integrerade sjukvårdssystemet i USA. Målet har varit att systematiskt identifiera de följdtillstånd (sequelae) som uppstår inom sex månader (dag 30-180) efter en COVID-19-diagnos. Forskarna finner liksom tidigare studier en förhöjd risk för sådana följtillstånd både för:
  • a) De med COVID-19 som inte hade vårdats på sjukhus, liksom för
  • b) De med COVID-19 som hade vårdats på sjukhus, i det senare fallet jämfört med efter sjukhusvård för influensa och andra tillstånd.
 

1.1. Icke-sjukhusvårdade COVID-19-patienter har förhöjd risk för bl.a. död inom perioden 30-180 dagar efter diagnosen

  • I första delen av analysen har de kartlagt över 73 000 personer med COVID-19, som nyttjar VHA i USA. De tittade på de patienter som överlevde längre än 30 dagar från sin COVID-19-diagnos.
  • Under en uppföljningstid på i snitt 126-130 dagar jämfördes ovanstående individer med nära 5 miljoner VHA-användare (4.99) utan COVID-19 (och även de utan sjukhusvård). Dessa kontrollpersoner hade också varit i kontakt med vården via VHA under samma period under 2020, men hade inte haft COVID-19.
  • Individerna jämfördes för en panel bestående av 379 diagnoskategorier, 380 olika läkemedelskategorier och 62 olika laboratorievärden. För t.ex. risker avseende diagnoser, beräknade de inte risker om färre än 10 fall registrerats för en given, undersökt diagnos.
  • “Överbelastningen” är den term som används oftast i artikeln (dvs. “excess burden”, som nedan beskrivet). Den visar hur många fler personer man diagnosticerar med ett visst tillstånd av 1000 personer som tidigare haft COVID-19, jämfört med samma grupp i övriga befolkningen (i databasen).
  • De tittade även på en rad kontrollutfall (“negative outcome controls”) såsom cancer och olycksfall, där bägge grupper var likartade avseende risk (t.ex. HR 1.03). Högdimensionell variabelanalys indikerade vidare att grupperna var jämförbara, utifrån så kallade standardiserade differenser, en metod för effektstorlek i statistikprogrammet som användes, SAS (mer om den metoden här).
  • T.ex. var de i COVID-19-gruppen deskriptivt om något yngre (~61 år) jämfört med övriga i VHA (~67 år). De flesta var män i bägge grupper (88-90%), något som var väntat utifrån att VHA tillhandahåller vård för veteraner – men ändå värt att beakta utifrån nedanstående observationer.
  • Dag 30-180 efter sin diagnos, hade icke-sjukhusvårdade patienter med tidigare COVID-19 ökad risk för död (HR 1.59), med en överdödlighet på 8.4/1000 personer jämfört med de utan tidigare COVID-19-diagnos. Behovet för vård utanför sjukhus var också förhöjt (HR 1.2), med en ökad frekvens (0.47 fler besök per 30 dagar).
  • Bland de 379 diagnoserna som utvärderades, fann man att de med icke-sjukhuskrävande COVID-19 hade en förhöjd risk för de flesta diagnoser (de hade satt en p-värdesgräns på <6.6*10^-5 för att minska risken för falskt positiva utfall).
  • Den mest påtagliga riskförhöjningen sågs för luftvägsåkommor: Vanligast var den breda diagnoskategorin av luftvägsåkommor, som hade en överincidens på 28.5 per 1000 COVID-19-patienter. Dvs. för 2000 patienter som drabbats av COVID-19 kommer runt 57 fler sådana fall att diagnosticeras, jämfört med 2000 patienter som inte har haft OCOVID-19.  I samma kategori sågs förhöjd incidens för andningssvikt (3.4/k) och lägre luftvägssjukdomar (4.7).
  • Även för tecken och symptom i nervsystemet sågs en ökad incidens (14.3/k patienter), liksom för psykiatriska tillstånd: sömn-vakenhetsstörningar (14.5), ångestbesvär (5.4), samt trauma- & stressrelaterade besvär (8.9). Vissa av dessa termer har lite udda namn, beroende på att de är standardiserade så kallade ICD-10-diagnoser (man kan söka på sådana här).
  • Metabola störningar sågs också med en ökad incidens bland tidigare COVID-19-patienter som ej vårdats på sjukhus. T.ex. störningar i lipidmetabolismen (12.3/k), diabetes (8.2), och fetma (9.5).
  • De såg även ökad risk för akut lungemboli (2.63/k, liksom använding av antikoagulantia (blodproppslösande; 16.4/k), hudåkommor (7.5), och infektioner (3.0).
  • Tidigare COVID-19-patienter hade även tecken på sämre välmående, med ökat obehag och trötthet (12.64/k COVID-19-patienter) och muskeloskeletal smärta (13.9). För en utförlig lista över fler diagnoser och riskerna, se supplementär tabell nummer 2.
  • För flera av dessa tillstånd kunde de alltså se indirekt stöd genom en ökad användning av för tillstånden typiska läkemedel, såsom bronkodilatorer (22.2/k), astmamedicin (8.9), glukokortikoider (7.7), smärtstillande (9.4-20), antidepressiva (7.8.), benzodiazepiner och anxiolytika (22.2), oral hypoglykemimedicin (5.4), laxativa, antiemetika, antacider, betablockerarare, tiaziddiuretika, kalciumhämmare och antiarrytmika.
 
1.2. Sjukhusvård för COVID-19 ledde till förhöjd risk för följdtillstånd, jämfört med efter influensa och andra tillstånd
  • Utfallen efter sjukhusvård för COVID-19, jämfördes sen för de som observerats efter influensa (se bilden nedan). Även här tittade på de som överlevt längre än 30 dagar efter att de fått COVID-19 eller influensan. För influensa inkluderades fallen från slutet av 2016 till början av 2020. Liksom ovan tittade man på perioden 30-180 dagar från infektionsdiagnos. För varje studerad följddiagnos (sequelae) som inkluderades i analysen, studerades dock bara deltagare som inte hade diagnosen från början – dvs. det är prospektiva diagnoser.
  • Tidigare sjukhusvårdade patienter med COVID-19 löpte ökad risk för död (HR 1.51), med en överdödlighet på 28.8/1000 personer, jämfört med motsvarande influensapatienter inom 6 månader från diagnosen (se ext. tabell 2b). Därtill var risken förhöjd för behov av vård (HR 1.12), med förhöjd frekvens (1.45 fler besök per 30 dagar).
  • Denna grupp av patienter löpte också ökad risk för neurologiska tillstånd (16.2-19.8/k), jämfört med matchade influensapatienter. Psykiatriska (7.8), metabola (45.5), kardiovaskulära (17.9), gastrointestinala (19.3) samt koagulationsstörningar (14.3), liksom lungembolier (18.3) och trötthet (36.5) var också vanligare efter sjukhusvård för COVID-19 kontra för influensan. Så som ses i bilden nedan var t.ex. risken något förhöjd för att diagnosticeras med en sömnstörning (i likhet med tidigare studier, se längre ner).
  • Ovan anger alltså den ökade incidensen (“excess burden”) per 1000 patienter, men det finns även att utläsa som hazard ratio (relativ riskökning) i deras supplementära tabeller (t.ex. HR 3.04 för lungemboli, 2.35 för pneumoni, 1.45 för trötthet, samt 0.01 för influensa och 0.26 för tuberkulos (data från supplementär tabell 7). Det ses även i bilden nedan.
  • De utförde även en extra-analys för de sjukhusvårdade COVID-19-patienterna, där de jämfördes med runt 900 000 patienter som sjukhusvårdats av andra orsaker (Extended data fig 6). De såg även då liknande resultat – dvs. förhöjd risk för en rad tillstånd hos de som sjukhusvårdats pga. COVID-19 jämfört med de vårdade pga. andra orsaker.
Increased risk for sleep disorders post COVID-19, vs after influenza
Ovanstående riskökningar höll i ytterligare en analys, där man också såg att tillstånd som akut koronärt syndrom, akut njurskada, minnesstörningar och tromboemboliska tillstånd var vanligare  efter COVID-19. Frekvensen ökade med svårighetsgrad för COVID-19 (justerat för de så kallade SOFA-värdet), men sågs – liksom ovan beskrivet – även för de utan behov av sjukhusvård
 
En liknande kompletterande analys gjordes för jämförelsen med influensa, där man hade prespecificerade mått och justerade för sjukdomens svårighetsgrad. Man fann även då förhöjd risk för de med sjukhusvård pga. COVID-19 (se supplementär tabell 21), t.ex. för akut njursvikt (HR 1.24) och sömnbesvär (HR 1.19).
 
I diskussionsdelen spekulerar de om varför COVID-19 kan öka risken för sjukdomar i så många organsystem. Man nämner till exempel:
  • Bestående viruspartiklar i olika organsystemet (stöds av denna Nature-publikation) som immunförsvaret har svårt att komma åt (“immune-privileged sites”), avvikande immunförsvar eller autoimmunitet.
  • T.ex. visar en relativt ny preprint av Bhadelia et al. att COVID-19-patienter oftare hade autoantikroppar, och tycks oftare ha förekommit hos de med kontra utan bestående symptom. Detta stödjer tidigare fynd, där t.ex. en studie fann att 69% av 29 testade COVID-19-patienter hade någon systemisk autoantikropp (sådana autoantikroppar kan dock även ses relativt ofta under akutfasen andra virala tillstånd såsom hepatit E).
  • De spekulerar även kring indirekta effekter såsom arbets- eller ekonomisk förlust hos de som drabbas av COVID-19. Kost- och träningsmönster kan även möjligen se annorlunda ut (enligt ovan ses ju oftare exempelvis sömn- och muskuloskeletala störningar).
  • Som ovan nämnt är övervikten av män en potentiell bias. Därtill kan de inte veta vad som är direkta kontra indirekta följdeffekter av COVID-19.
 

2. Att diagnosticeras med COVID-19 var kopplat till ökad risk för senare diagnos med bl.a. insomni, ångesttillstånd & demens

En tidigare publicerad studie i The Lancet Psychiatry (från november 2020) av Taquet et al. indikerar att en diagnos med COVID-19 ökar risken för en senare diagnos med insomni (sömnlöshet), liksom med ångesttillstånd och demens. Vi vet dock givetvis ännu inte hur bestående en sådan insomnidiagnos – vår vanligaste sömnstörning – är. Dock tyder t.ex. en separat ganska nypublicerad studie i JAMA Network Open på att många insomnidiagnoser består över tid.
 
Nedan en beskrivning av studien i The Lancet Psychiatry:
  • Bland patienter utan tidigare psykiatrisk diagnos, observerades att de med diagnosticerad COVID-19 hade en ökad incidens av en första psykiatrisk diagnos, jämfört med efter diagnos med influensa och andra luftvägs- och hudinfektioner. Detta gällde under analysperioden 14-90 dagar räknat efter att diagnosen COVID-19 hade ställts (nästa artikel nedan analyserade en längre tidsperiod).
  • Den största risken sågs för insomni (t.ex. 1.9% absolut risk jämfört med 0.6% för influensan), ångesttillstånd och demens. Incidensen av demens var 1.6% hos de ≥65 års ålder, att jämföra med 0.6% för influensan. En psykiatrisk diagnos under det föregående var kopplat till en 65% högre risk för en COVID-19-diagnos, förhållandet var så att säga bi-direktionellt.
  • För vissa diagnoser var incidensen mycket låg: T.ex. sattes en psykos-diagnos hos i snitt 0.1% av COVID-19-patienterna under observationsperioden.
  • De som behövde vårdas inneliggande för COVID-19 hade högre risk för psykiatriska följdtillstånd (sequelae) jämfört med den risk som sågs för patienter som inte behövde inneliggande vård  (+40% högre risk). Men risken för psykiatriska följdtillstånd kvarstod ändå när man begränsade analysen till patienter som inte hade lagts in (riskökning (HR) kring 1.54-2.23).
  • De observerade även förhöjd risk för dessa tillstånd, efter en COVID-19-diagnos, när de t.ex. justerade för socioekonomiska faktorer, till patienter med olika typer av COVID-19-diagnostik, och när de standardiserade patienterna för antalet vårdbesök under observationsperioden.
  • Datan härrör från “TriNetX Analytics Network“, som är ett globalt nätverk med anonymiserad data från elektroniska hälsojournaler bland 54 sjukvårdsorganisationer i USA, med totalt 69.8 miljoner patienter. TriNetX hade vid tiden för analysen data för 62 354 patienter med COVID-19 mellan januari 20, och augusti 1, 2020. Detta nätverk har använts i många analyser för just COVID-19, se t.ex. dessa studier om HIV-patienter och om komorbiditeter.
  • I och med att många sjukvården har förändrats på flera sätt pga. COVID-19, kan det givetvis finnas bias i var (vilken sjukvårdsinstans) och hur dessa diagnoser har ställts under denna pandemi.
  • En twitter-tråd om Lancet Psychiatry-studien finns här. Nedan visas delar av tabell 2 från artikeln med inrutad incidens för COVID-19 och influensa (p-värdeskolumnen visar vilka som hade signifikant skild incidens).
Table 2. Taquet et al. The Lancet Psychiatry 2021

 

3. COVID-19 som diagnos kopplat till förhöjd risk för neurologiska & psykiatriska tillstånd under de sex följande månaderna

En liknande retrospektiv kohortstudie publicerades också i The Lancet Psychiatry, även den av Taquet et al. Här tittade de på nära 240 000 individer som hade överlevt efter COVID-19. De matchade även här individerna med patienter som diagnosticerats med influensa (n=105 579) och luftvägsinfektioner (n=236 038), under samma undersökta tidsperiod (men som inte hade haft infektion med SARS-CoV-2 eller en COVID-19-diagnos). Tidsperioden de tittade på var 20:e jan till 13:e december, 2020:

  • De observerade att nära en av tre (33.6%; 95% CI 33.2-34.1) erhöll en neurologisk eller psykiatrisk diagnos under de sex första månaderna efter en COVID-19-diagnos. Totalt erhöll runt 12.8% en första sådan neurologisk eller psykiatrisk diagnos under denna tidsperiod.
  • När man jämförde med influensa och andra luftvägsinfektioner sågs att tidigare COVID-19 medförde högre risk för dessa typer av diagnoser:
    • Cirka 44% högre risk för någon typ av neurologisk eller psykiatrisk diagnos, och ~78% högre risk för en förstadiagnos.
    • Jämfört med efter en ospecifik luftvägsinfektion var riskerna också högre hos de som tidigare haft COVID-19: ~16% högre risk för någon typ av neurologisk eller psykiatrisk diagnos, och ~32% högre risk för en förstadiagnos.
  • Riskförhöjningen sågs liksom studien ovan även för insomni (sömnlöshet), med ~48% högre risk för någon typ av diagnos, och ~92% högre risk för en första insomnidiagnos. En humörstörnings-diagnos (såsom depression) var också vanligare efter COVID-19, liksom att drabbas av ett psykotiskt tillstånd (runt dubblerad risk för någon typ av diagnos eller en förstadiagnos; se tabell 3 i publikationen).
  • De observerade även förhöjda risker efter COVID-19 jämfört med efter influensa när de uteslutande tittade på individer som inte behövt sjukhusvård för sin COVID-19: ~47% högre risk för någon typ av
    neurologisk eller psykiatrisk diagnos; risken var ~16% högre för de med COVID-19 jämfört med de som hade haft en ospecifik luftvägsinfektion. För en första diagnos för ett neurologiskt eller psykiatriskt tillstånd, sågs även fortsatt förhöjda risker för de med tidigare COVID-19: ~83% högre jämfört med efter influensa, samt ~28% högre risk jämfört med efter ospecifik luftvägsinfektion. 
  • Konfidensintervallen var ganska snäva, tydande på ganska stor säkerhet i att dessa samband inte är slumpmässiga (t.ex. för de två sistnämnda siffrorna, HR 1.71-1.96, respektive 1.23-1.33).
  • Liksom med ovanstående studier sågs även här en högre risk för de som hade haft svårare COVID-19: De som hade vårdats på IVA hade ~58% högre risk för någon diagnos, och ~187% högre risk för en förstadiagnos, jämfört med de som sågs efter influensa, med undantag för parkinsonism och Guillain-Barrés syndrom.
  • Deras fynd höll för möjliga confounders: De fann att även om de uteslöt den tidigare perioden efter en COVID-19-diagnos (då individer kanske har ökad risk för resttillstånd), så såg riskförhöjningarna liknande ut. Vidare såg de att de med COVID-19 hade färre besök inom sjukvården jämfört med de övriga kohorterna. Detta tyder på att riskförhöjningarna inte enbart berodde på ökad möjlighet att diagnosticera tillstånd (som t.ex. kanske riskerar gå odiagnosticerade om man aldrig kommer till en sjukvårdsinstans). 
  • Resultaten höll även när de t.ex. jämförde mot de som i stället hade haft influensa år 2018-2019 (en jämförelse som kan vara relevant då influensaåren då kanske var mer “normala”; resultat i tabell S20).
  • Pga. hur pandemin utvecklade sig, sågs flest av de undersökta (neurologiska och psykiatriska) utfallen kopplade till COVID-19 senare under ovan nämnda observationsperiod. Det vill säga tvärtemot de som kopplade till influensa och övriga generella luftvägsinfektioner. Detta kan ha påverkat ovanstående resultat, men de tror att detta snarare kan ha underskattat riskerna kopplade till COVID-19. Detta då t.ex. psykiatriska tillstånd – kanske pga. vårdbelastningen – diagnosticerades mer sällan allteftersom pandemin fortlöpte under 2020 (se högre panelen i figur S19).
  • Nedan visas början av Tabell 4 från artikeln. Den belyser riskökningen för några neurologiska tillstånd, vid COVID-19 utan sjukhusbehov, jämfört med efter matchade fall med influensa, eller andra luftvägsinfektioner (“other RTI”).
Table 4 Taquet et al. The Lancet Psychiatry 2021

 

 4. Många anger symptom i flera veckor efter en COVID-19-diagnos, men frekvensen avtar med tiden, enligt en studie i Nature Medicine

I studien i Nature Medicine, av Sudre et al., undersöktes 4,200 fall av bekräftad COVID-19 med prospektivt självrapporterade symptom i COVID Symptom Study app. Deras användare som testades positivt hade redan börjat registrera symptom då de var friska, så de kunde beräkna symptomduration. Bland de som sen testades positivt för COVID-19 fann de att:
  • Runt 13% uppgav symptom i minst 4 veckor (“LC28” i bilden nedan). Bland de yngre såg man i denna grupp betydligt fler kvinnor med denna symptomduration: 14.9 kontra 9.5% (detta stämmer även med ONS-datan, se längst ner i inlägget).
  • Nära 5% uppgav symptom i minst 8 veckor (“LC56”), och
  • Runt 2% uppgav symptom i över 12 veckor (i en viktad analys för att representera Storbritanniens befolkning, skulle förekomsten bli 14.5, 5.1 respektive 2.2%, för de olika veckokategorierna)
  • 38% av de med COVID-19 uppgav symptom i <10 dagar (“short covid”). Dessa förhållanden såg ganska lika ut mellan de olika länderna (Storbritannien, USA, Sverige – Sverige utgjorde 4.5% av datan)
  • Som jämförelse: De som inte hade ett positivt COVID-19-prov uppgav i snitt symptom i 5 dagar, och 2.4% uppgav symptom i ≥4 veckor.
Vid 4 veckors-tidpunkten var trötthet (97.7%) och huvudvärk (91.2%) vanligast, men även t.ex. kardiovaskulära symptom (6.1% kontra 0.5%), minnessvårigheter (4.1% kontra 0.2%) och perifera neuropatisymptom (2% kontra 0.5%) var signifikant vanligare än hos de med “short covid” (symptom <10 dagar).
 
Högre BMI, ålder och kvinnligt kön sågs öka risken för long covid, t.ex.:
  • 9.9% i åldern 18-49 hade symptom i ≥4 veckor, kontra 21.9% i de ≥70 år
  • T.ex. hade LC28-gruppen 27.6% som led av fetma (BMI ~26.1), jämfört med 23.8% i gruppen short covid (BMI ~25.5 kg/m2) (se tabellen nedan).
  • Socioekonomiska faktorer (IMD i Storbritannien) tycktes ej spela roll. De med långcovid hade högre risk för att ha behövt hospitalisering (31.5-43.9 kontra 7%; se tabellen nedan).
  • Astma var det enda preexisterande tillståndet som de fann ökade risken för symptom i ≥4 veckor (OR 2.14). De såg dock även vissa skillnader i lungsjukdom och hjärtsjukdom bland de med symptom i ≥4 veckor kontra <10 dagar (se tabellen nedan) – se ext fig 3. Därmed är det möjligt att de med vissa eller fler underliggande sjukdomar har högre risk för symptom som kan klassas som long covid (vi får säkert se mer om det framöver).
  • De som rapporterade fler än fem symptom under 1:a veckan efter positivt test för COVID-19 hade förhöjd risk för symptom i ≥4 veckor (OR 3.95), en risk som förblev signifikant oavsett kön och ålder.
  • De byggde även en modell som hade 73% specificitet och 69% känslighet i att urskilja symptomduration ≥4 veckor (“LC28”) jämfört med <10 dagar (short covid). De validerade modellen med goda resultat även mot antikroppsdata (dvs. inte bara mot PCR-data). Deras modell hade högre ålder (29.2%) samt antal symptom vecka 1 (16.3%) som viktigaste prediktorer.
  • Bias kan ha orsakats av begränsningar vad gäller PCR-testningen och att de som rapporterade ofta utgjorde en selektion i sig. De uppger att de saknade data för att utforska riskfaktorer för att rapportera symptom i ≥2 månaders tid. Dataset för extern validering saknades, och vissa symptom kan ha utelämnats i appen (som ändå är mycket omfattande). Datan skiljer sig för övrigt en del från de från ONS i England (se nedan) där en högre andel rapporterade symptom efter tidpunkten 12 veckor.
Nedan visas figur 1 från artikeln: Denna visar fördelningen mellan hur länge olika grupper upplevde symptom efter en COVID-19-diagnos. Till höger ser man hur fördelningen ser ut mellan könen och utefter åldersgrupp.
 
Fig. 1. Sudre et al. Attributes and predictors of long COVID. Nature Medicine, 2021

Här är några kortare trådar på Twitter som kanske är av intresse, för andra, tidigare studier. Dock saknar många av de tidigare studierna kontrollgrupper, men ONS (Office for National Statistics) i England har t.ex. en kontrollgrupp enligt nedan:

  • The Office for National Statistics gör för övrigt omfattande symptomuppföljningar av individer efter COVID-19, med slumpvis analys av medlemmar i 140 000 hushåll. Dessa rapporterar de om på regelbunden basis. De nämner (april 2021) att 13.7% av de som tidigare har haft COVID-19, har upplevt symptom som varar i minst 12 veckor.
    • Det var åtta gånger vanligare än en kontrollgrupp som ej bedömdes ha haft COVID-19. Kvinnor hade högre prevalens av självrapporterade bestående symptom (14.7) jämfört med män (12.7%). En observerad högre frekvens sågs även för åldersgruppen 25-34 (18.2%)

Sammantaget tycks alltså COVID-19 öka risken för långvariga sequelae och följdtillstånd – detta även hos de som inte ha varit sjuka nog för att ha behövt sjukhusvård. Sådana fynd är alltså även belagda i studier där man har välmatchade kontrollgrupper, bl.a. för andra luftvägsinfektioner som därmed bör representera en bra jämförelsegrupp. Uppföljande data rapporteras enligt ovan för sex månader men snart lär det dyka upp ett års uppföljningsdata.

Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare

Effekt av inhalation av en glukokortikosteroid samt en cocktail av antikroppar mot sjukhuskrävande COVID-19 respektive smitta i samma hushåll

En mindre fas 2-studie i The Lancet finner att den inhalerade glukokortikosteroiden budesonid kan minska risken för att behöva sjukhusvård vid COVID-19. Denna behandling var högeffektiv, då endast åtta patienter behövde behandlas för att förhindra ett sjukhuskrävande fall av COVID-19.
 
Samtidigt har lovande preliminär data kommit från REGENERON, som tyder på att deras antikroppscocktail i subkutan administrationsform bl.a. reducerar risken att få COVID-19 för individer i hushåll med smittade individer. Dessa läkemedel kan ev. komplettera vaccin hos särskilt riskutsatta grupper, som ev. inte kan ta vaccin, eller som kanske riskerar en otillräcklig effekt av vaccinen (t.ex. pga. sämre immunförsvar, såsom vid immunosuppression).
 

1. Budesonid minskar risken för sjukhuskrävande COVID-19, med god behandlingseffektivitet

Den nya fas 2-studien om glukokortikoiden Budesonid (STOIC), har jämfört terapi med inhalerad budesonid, jämfört med standardvård hos vuxna. Detta inom 7 dagar från debut av milda COVID-19-symptom (hosta och feber eller anosmi (luktförlust), eller bägge).
  • Deltagare med COVID-19-symptom randomiserades (1:1) till behandlingarna; de skulle inte nyligen (<7 dagar) ha behandlats med inhalerade/systemiska glukokortikosteroider. Patienterna utgjordes av 56-59% kvinnor i respektive grupp, med ålder 44-46 (IQR 19-79) och BMI ~26-27 kg/m2.
  • 14-16% hade tidigare astma, 4-6% diabetes, 9% kardiovaskulär sjukdom och 94% kunde bekräftas ha drabbats av COVID-19.
  • De kunde verifiera att 94% av deltagarna i respektive grupp hade smittats av SARS-CoV-2 (med hjälp av RT-PCR).
  • I hemmet bedömdes patienterna efter inkludering vid dag 0, 7 och 14 av en sjuksköterska, och fick utrustning för att även mäta kroppstemperaturen.
  • Budesonid gavs 800 µg x 2 per dag tills symptomen upphörde. Behandlingen gavs i snitt 7 dagar (IQR 4-10).
  • Primära utfallet var akutvårdsbesök för COVID-19, inklusive sjukhusinlägging. Sekundärmått var bl.a. klinisk tid till återhämtning, SpO2 och och virusmängd. Tanken var egentligen att ha 199 deltagare per grupp, men bl.a. med tanke på stundande vaccinering så bedömdes en mindre slutlig studiekohort i stället av oberoende statistiker, och fann att den insamlade datan redan då var robust.
  • Av 167 bedömda deltagare randomiserades 146 till de två grupperna.
  • De bedömde att 8 deltagare behövde behandlas för att att förhindra försämring i COVID-19: De såg en riskreduktion för deras primärutfall på 91%. Omräknat fann de att “number needed to treat” (NNT) med budesonid var 8: för att förhindra ett fall av COVID-19-relaterad akutbesök eller inläggning på sjukhus, behövde de behandla åtta personer med budesonid.
  • Budesonid-gruppen hade en dags kortare tid för klinisk återhämtning (i median 7 kontra 8). Budesonid jämfört med standardvård ledde även till att signifikant färre personer hade självrapporterade kvarvarande symptom dag 14 (10 kontra 30%)
  • Budesonidgruppen fick därtill signifikant lägre andel dagar med feber (≥37.5°C) inom de första 2 veckorna (2 kontra 8%), och behövde därtill signifikant mindre febernedsättande (27 kontra 50%).
  • Andelen dagar med saturation ≤94% eller CT-värdet för PCR-proverna, skiljde sig inte mellan grupperna (proverna för PCR var emellertid självtagna).
  • Dock hade de som behandlades med budesonid mildare symptomskattning vid dag 28, enligt två erkända förkylnings-/influensaskalor (CCQ och FLUPro). Det senare spekulerar författarna kanske kan inverka positivt på risken för långtidscovid. Som jämförelse: I den senaste datan från nu i april från Storbritannien, uppgav 13.7% symptom ≥12 veckor räknat från deras diagnos (8 gånger högre än en kontrollgrupp)
I studien beskriver de hur det tidigt i pandemin kom rapporter om att patienter med astma och KOL (COPD) var underrepresenterade bland COVID-19 patienter som hamnade på sjukhus i Kina. Författarna antog att en anledning skulle kunna vara att de behandlades med glukokortikoider.
 
  • Dock tycks svår astma vara en riskfaktor för död i COVID-19, enligt den kanske största genomgången hittills av riskfaktorer för dödligt utfall (i Nature) Annan data som har tytt på att glukokortikosteroider kan förvärra utfall vid COVID-19, har sannolikt lidit av confounders såsom svårare sjuka (mer komorbida) patienter (studier här och här).
  • Vid just KOL och astma används som känt glukokortikosteroider för att mildra exacerbationer, varav de flesta utlöses av luftvägsinfektioner. Prehospital användning av inhalerade glukokortikosteroider kan även minska risken för svår acute respiratory distress syndrome (ARDS).
  • Därtill finns data som tyder på att användning av kortikosteroider faktiskt minskar på uttrycket av virusets entry-receptor (ACE2, åtminstone i celler i sputumprover. Annan data tyder även på att kortikosteroider kan hämma replikation av coronavirus (studier här och här).
  • Författarna av den nya studien i The Lancet jämför själva behandlingen med budesonid – med 91% effektivitet mot vad som i princip är behov av sjukhusvårdmed det skydd vaccinen kan ge. Dock skyddar ju vaccinen liksom tidigare beskrivet redan mot själva infektionen med SARS-CoV-2 (dvs. både symptomatisk och asymptomatisk sjukdom), se även t.ex. denna sammanfattning).
Författarna lyfter att en styrka är att de hade relativt unga individer, varav många ändå kan/blev relativt sjuka vid COVID-19 pga. komorbiditeter såsom diabetes. Därtill är behandlingen billig och enkel att administrera, som även kan användas med god effektstorlek i låg- och medelinkomstländer. Även i höginkomstländer kan behandlingen förhoppningsvis mildra belastningen på sjukvården vid svårare samhällsspridning, och bör vara mindre känslig för varianter än vaccinen kanske är framgent.
 
Begränsningar med den nya studien är att den inte är blindad samt att den egentligen inte uppfyllde den tänkta studiestorleken. Därtill är många variabler självmätta/självskattade. Därtill tycks de ha skrivit fel i abstraktet (första utfallsmåttet skulle ordagrant annars vara sämre för budesonid; samt i princip utgör inversen av Tabell S1), och de refererar till 28 dagars symptomskattning trots att bara 14 dagars data redovisas.
 
Datan som nu publiceras i Lancet kompletterar den tidigare datan om hydrokortison från RECOVERY-studien:
  • Studien om Dexametason publicerades i NEJM (Twitter-tråd här).
  • Effekten av systemiska kortikosteroider på dödligheten i COVID-19 stödjs även av en meta-analys.
  • Dexametason är alltså det läkemedel med starkast evidens för en reduktion av risk för död, vid COVID-19.
Budesonide clinical recovery

2. Behandling med monoklonala antikroppar tycks reducera risken för SARS-CoV-2-infektion i ett hushåll där någon är smittad

Specifikt designade antikroppar som behandling mot infektion med SARS-CoV-2 (dvs. mot sjukdomen COVID-19) har använts en del kliniskt i ffa. USA. Regeneron har en antikroppscocktail – REGN-COV2 / REGEN-COV – som bl.a. president Trump behandlades med. De har haft en klinisk studie pågående om hur patienter med SARS-CoV-2 klarar sig med tillägg av deras behandling. Några av deras resultat finns att läsa i deras presentation här.
  • Regenerons monoklonala antikroppar består länge i kroppen: Deras halveringstid (REGN10933, Casirivimab & REGN10987, imdevimab) är beräknad till 24-25 respektive 18-21 dagar, så de kan ges t.ex. månadsvis (presentation här). Sådan mindre frekvent administration förenklar användning till sårbara grupper.
  • Bl.a. för att undvika problem pga. resistens, ges dessa antikroppar ofta som en cocktail, och bägge fick undantagstillstånd från FDA i november, t.ex. för de med kroniska tillstånd som ökar risken för svår COVID-19. Behandlingen kan ges på 20 min (tidigare getts intravenöst), och ges inte till de som hamnat på sjukhus pga. COVID-19.
  • I den nya datan som presenterats (ännu bara ute som press release) har de gjort en dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-studie. Totalt ingick 1505 individer (~31% hade en komorbiditet för svår COVID-19) som randomiserades till 1200 mg REGEN-COV kontra placebo inom 4 dagar från att en annan hushållsmedlem hade fått ett positivt SARS-CoV-2-test. Behandlingsdosen är därmed halva den som har godkänts för bruk.
  • En stor nyhet är att de gav behandlingen subkutant. Detta skulle underlätta behandling utanför mer avancerade sjukhusmiljöer.
  • I studien rapporterar de att behandlingen ska ha minskat risken för symptomatisk COVID-19 i hushållet med 81%, jämfört med de i placebogruppen.
  • Risken för att den icke smittade hushållsmedlemmen skulle smittas av SARS-CoV-2, minskade med 72% inom 1 vecka om de fick den aktiva behandlingen kontra placebo. Efter en vecka minskade risken med 93%.
  • Därtill minskade den aktiva behandlingen också antalet symptomatiska veckor (i snitt) från 3.2 till 1.2 veckor, och antalet veckor med hög virusmängd från 1.3 till 0.4 veckor.
  • Inga av de som fick monoklonalerna behövde sjukhusvård, däremot behövde fyra av de som fick placebo detta.
  • Biverkningar tycktes inte vanligare i den aktiva gruppen (20 kontra 29% i placebogruppen, med allvarliga hos 1% i vardera grupp).
  • Framförallt varianten B.1.351 (varianten som identifierades i Sydafrika) tros inverka negativt på många monoklonala antikroppar, troligen särskilt pga. E484K-mutationen. Dock har kombinationer av antikroppar kvar effekt mot denna variant, tycks det som (se denna sammanställning).
  • Det finns redan en mutation som gör att Regenerons cocktail REGN-COV2 inte längre tycks vara effektiv (åtminstone inte in vitro), nämligen E406W (studie i Science).
  • Eli Lily har också en kombination av monoklonaler – bamlanivimab och etesevimab – som har visat sig bl.a. reducera virusmängden vid infektion med SARS-CoV-2 vid mild-måttlig COVID-19 (studie i JAMA).
  • Preliminär fas 3-data tyder även på att Eli Lily’s behandling kan minska risken för COVID-19-relaterad sjukhusvård eller mortalitet (Press release).
  • Kostnaden för Regenerons cocktail kan uppgå till 6,500 USD, men ev. så lågt som 1250 USD
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Antibody trial