Menu Close

Category: Vaccinbiverkningar

Möjliga mekanismer funna för mycket ovanliga fall av trombocytopeni kopplad till vaccination med AstraZenecas vaccin

Patientfall med en bild liknande heparininducerad trombocytopeni (HIT) associerad till vaccination – “vaccine-associerad protrombotisk immun trombocytopeni” (VAPIT) beskrivs nu i en tyskösterikisk preprintstudie. Totalt beskrivs nio fall. Notera att dessa fall är mycket ovanliga och har bara associerats till AstraZenecas vaccin, därtill är mekanismen ej helt fastlagd. Europeiska läkemedelmyndigheten (EMA) bedömer fortfarande att nyttan med vaccinet överväger riskerna (mer om det nedan).
 
 

1. Ett tillstånd som liknar heparininducerad trombocytopeni (HIT) observeras i sällsynta fall hos de som fått AstraZenecas vaccin – innebär att sannolikt effektiv behandling finns

I den nya preprintstudien om HIT / VIPIT beskrivs 9 patienter från Tyskland och Österrike. Åldern var 22-49 (medel 36) och 8 var kvinnor.
  • Två patienter hade preexisterande autoimmuna sjukdomar (demyeliniserande sjukdom respektive antifosfolipidantikroppar). Två patienter hade underliggande koagulationsstörningar (von WIllebrand respektive ospecifierad störning).
  • Patienterna hade i snitt ett trombocytantal (blodplättar) på 29 * 10^9/L (9-100) och uppvisade tromboser 4-16 dagar efter vaccination: sju fick central ventrombos (CVT), en fick lungemboli, en fick splanknisk ventrombos och CVT.
  • Ingen hade fått heparin före detta tillstånd, och fyra dog. En av de som dog hade underliggande autoimmun sjukdom. När texten skrevs hade övriga fyra av övriga fem skrivits ut från sjukhuset, och en var fortfarande kvar på sjukhus.
  • De testade trombocyter från friska in vitro, tillsammans med serum från fyra patienter som utvecklade både tromboser och trombocytopeni, samt från 20 friska kontroller. De lade till olika faktorer (se figuren nedan).
  • Bara patienternas serum aktiverade trombocyterna, tillsammans med faktorn PF4 (3 fall) eller spätt vaccin, samt i ett fall med enbart heparin (reviparin).
  • Av de friska kontrollerna, kan man se i högra delen av bilden att ingen hade serum som fick trombocyterna att aktiveras, inte heller med tillägg av AstraZenecas vaccin (AZD1222), eller ens om trombocyterna förinkuberats med spätt AZD1222. De anger även att friska kontroller som fått AstraZenecas vaccin, inte hade trombocyter som aktiverades.
  • De patienter som dog var alla (enligt abstraktet, svårt att utläsa från resultatdelen) positiva för anti-PF4/heparin-antikroppar och hade trombocyter som hämmades av Fc-receptorbindande antikroppar och intravenös immunoglobulin (IVIG) – det senare är en möjlig terapi vid dessa fall (mer om det nedan).
  • Tyvärr är metoddelen ganska fattig och svårtolkad (det anges t.ex. inte vilka av patienterna som de använde för att testa serumet för antikroppar).
Platelet reaction times
Vid tillståndet HIT finns antikroppar som känner igen komplexet PF4 (en trombocytfaktor) och heparin. Vid HIT bildas därmed immunkomplex av PF4/Heparin som binder till trombocyter och monocyters Fc-receptorer, vilket ger överdriven (patologisk) koagulation. HIT brukar vara en differentialdiagnos vid trombocytopeni efter heparinbehandling (vanligare efter ofraktionerad heparinbehandling, se här).
 
I diskussionsdelen nämner de hur andra utlösande faktorer finns för Heparininducerad trombocytopeni (HIT), såsom vad som beskrivs som spontant, men som kanske utlöses efter triggers som infektioner eller kirurgi. De anger att de inte kan veta om det är den inflammatoriska reaktionen från vaccinering, eller vaccinet i sig, som triggar bildandet av antikroppar mot trombocyterna.
 
De beskriver hur analysen för enzyme-immunoassay:n för HIT är vitt tillgänglig men att ett positivt svar inte behöver betyda att det finns patologiska antikroppar, särskilt om svaret är svårtolkat  vagt. Författarna tycker att man ska kalla det observerade tillståndet för “vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia” (VIPIT).
 
Andra, t.ex. de på podcasten TWiV, tycker man pga. osäker mekanistisk koppling, ska kalla tillståndet vaccine-associated prothrombotic immune thrombocytopenia” (VAPIT).
 
De rekommenderar vidare att man ska använda icke-heparinbaserad antikoagulantia för dessa fall (rivaroxaban, apixaban) i frånvaro av säkerhetsdata (och då ett fall hade trombocyter som reagerade på heparin). Därtill förespråkar de användning av IVIG utifrån att deras in vitro-data tyder på att det hämmade aktiveringen av trombocyter (se femte linjen från vänster nere i bilden).
  • Sen tidigare finns det stöd för IVIG-behandling av HIT
  • Här finns en utförlig guide för prevention och behandling av HIT.
  • Länder på flera kontinenter har infört åldersrestriktioner (>55) för AstraZenecas vaccin, t.ex. även i Kanada. Tyskland begränsade vaccinet till de >60 år. I Sverige får vaccinet nu ges till de över 65 år
  • För mer information om AstraZenecas studier, och andra länkar, se t.ex. på min blogg finns några av dessa som inlägg, t.ex. här om biverkingar och här om deras kliniska effektstudier.
  • Science har haft först en och sen en uppdaterad genomgång. På TWiV diskuterar de hur vaccinet också bedöms vara säkert, och att de tyska fynden innebär att man nu vet hur man kan identifiera fallen och behandla dem (jämfört i vissa fall med de anafylaktiska reaktionerna som kan ses efter mRNA-vaccinen – där är dock incidensen enligt uppdaterade analyser ~2-5 per miljon doser; se mina tidigare inlägg).
  • EMA bedömer (uppdaterad 7/4) att nyttan med AstraZenecas vaccin överväger riskerna för ovanstående ovanliga tillstånd. Lite mer om deras analys i denna tråd. EMA
  • Storbritanniens Expert Haematology Panel (EHP) har släppt ett dokument om hur man diagnosticerar och behandlar denna typ av biverkan efter vaccinering mot COVID-19.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →

En preprintstudie tyder på att gravida får ett bra immunsvar av mRNA-vaccinen mot COVID-19

En ny preprintstudie tyder på att gravida får samma antikroppsnivåer som icke-gravida kvinnor när de vaccineras med mRNA-vaccinen mot COVID-19. Denna och ytterligare data tyder även på att gravida kvinnors biverkningsfrekvens också är jämförbar. Antikroppssvaret hos vaccinerade gravida kvinnor tycks därtill överstiga det hos gravida kvinnor som i stället tidigare har haft COVID-19.
  • Gray et al. vid Harvard studerade 131 kvinnor i reproduktiv ålder (de hade urvalet 18-45 år), varav 84 var gravida, 31 ammade, 16 var icke-gravida. De flesta var i 30-årsåldern. De flesta som fick sin första vaccindos var i 2:a (46%) eller 3:e (40%) trimestern. De gravida var i snitt i vecka 23.2
  • I studien tittade forskarna på vaccinering med Pfizers och Modernas vaccin (de som var godkända vid tidpunkten i USA). Blodprover togs vid baseline, vid dos 2, samt 2-5.5 veckor efter dos 2. Därtill togs prover vid födseln om det inträffade unders studieperioden (13 individer)
  • De jämförde antikroppsnivåerna med 37 kvinnor som 4-12 veckor innan provtagningen haft COVID-19. Som ses i den övre delen av figuren nedanför (panelen längst ner till höger) så var IgG-antikroppsnivåerna efter vaccination signifikant högre jämfört med nivåerna efter tidigare infektion.
Fig 1 och 2 från Gray et al.:s preprintstudie

Antikroppar i navelsträngsblod och bröstmjölken efter vaccinering

  • I navelsträngsblod (10 av 10 prover) och i bröstmjölken fanns antikroppar av ffa. typen IgG. En andra dos ökade nivåerna av IgG i moderns blod och bröstmjölken. Sådan överföring av antikroppar har tidigare observerats för de antikroppar som uppstår efter infektion med SARS-CoV-2 (studie här i JAMA Pediatrics). Man har tidigare spekulerat i huruvida sådana antikroppar kan skydda fostret från infektion med SARS-CoV-2 (så kallad passiv immunisering, mer om det här).
  • Signifikant högre antikroppsnivåer sågs med Modernas kontra Pfizers vaccin (se bilden nedanför), något som författarna spekulerar kan ha att göra med det längre dosintervallet (men mRNA-dosen är ju högre för Modernas vaccin; 100 µg kontra 30 µg).
Pfizer kontra Modernas vaccin effekt gravida

Inte fler biverkningar bland gravida, men generellt sett kanske fler hos kvinnor för mRNA-vaccin

Biverkningarna var – som tidigare observerat med mRNA-vaccinen – vanligare efter dos 2 (se gärna denna sammanställning). T.ex. sågs feber hos 1-6% vid första dosen, för att uppträda hos 32-50% efter den andra dosen. Därtill redovisas intressanta resultat i supplementära tabell nummer 2, där de fann en korrelation med högre nivåer av antikroppar efter vaccinering, och en total symptompoäng – dvs. fler biverkningar tycktes i detta fall korrelera med hur mycket antikroppar kvinnorna senare fick tack vare vaccinen.

 
De anger även i diskussionen att de i större dataset i USA inte har sett någon data för att vaccinen skulle ge mer biverkningar eller skadliga inverkningar på gravida (ålder 16-54). Detta har de kunnat följa med en smartphone app “V-safe” (se t.ex. här och här på CDC:s hemsida).
 
V-safe har även använts för att finna att kvinnor generellt sett har rapporterat betydligt fler biverkningar mot COVID-19-vaccinen, jämfört med män (CDC-publikation här).
  • Biverkningsrapporterna Dec 14-Jan 13 avsåg till 79% av fallen kvinnor, för ~7,000 biverkningar rapporterade för de första 13.8 miljoner givna doserna – under denna period utgjorde kvinnor 60% av de som fått vaccin i USA.
  • Tidigare data tyder på könsskillnader i hur effektiva vissa vaccin är (som regel till fördel för kvinnor). Lite relaterat om det i denna långa Twitter-tråd relaterad till könsskillnader vad gäller COVID-19, men som också går igenom lite möjliga mekanismer för könsskillnader i immunförsvaret.
  • Att kvinnor rapporterar fler biverkningar kan också bero på att de helt enkelt är bättre och mer villiga att bidra med rapportering, men det finns alltså även immunologiska skillnader som kan tala för varför kvinnor skulle kunna uppleva fler biverkningar – och även bättre skydd – av vaccin.
För den nya preprintsstudien av Gray et al. anger de i diskussionen, baserat på tidigare vaccinkunskap, att man antagligen får olika mängd IgG överfört till fostret beroende på trimester (se t.ex. denna av Palmeira et al.). Denna kinetik är inte känd för COVID-19. De lyfter även att graviditet ökar risken för svår sjukdom, men att man samtidigt inte vet huruvida t.ex. mRNA-vaccin kan påverka fostret – även om ingen data tyder på sådana effekter.
 
Se gärna även min tidigare sammanställning här om gravida kvinnors och fostrets risk vid COVID-19, och vad WHO/CDC säger om vaccinering
 
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →

Tidigare COVID-19 tycks ge höga antikroppsnivåer redan efter en första vaccindos

  • Seropositiva (de med genomgången SARS-CoV-2-infektion) kan ev. betydligt snabbare få höga antikroppsnivåer redan efter deras första dos, och bibehåller betydligt högre antikroppsnivåer jämfört med seronegativa individer även efter den andra dosen. Detta enligt en mindre preprintstudie från en välrenommerad grupp. I studien har de studerat individer som har fått någon av mRNA-vaccinen (BNT162b2 från Pfizer; eller mRNA-1273 från Moderna).
Såsom vid en andra exponering för mRNA-vaccinen, var frekvensen av biverkningar såsom feber högre vid den första dosen, hos de seropositiva individerna. Datan gällande god effekt på antikroppsnivåer, och även neutralisering av SARS-CoV-2 – redan efter en dos vaccin hos de med tidigare COVID-19 – stöds även av denna nya studie i The Lancet, samt en ny studie i JAMA.
 

1) Bakomliggande antaganden om effekten av seropositivitet

De spekulerade i att genomgången infektion (som gav seropositivitet) sannolikt liknar effekten av den första dosen för seronegativa individer, och att individer med pre-existerande immunitet brukar ha högre reaktogenicitet vid deras första dos av ett vaccin. T.ex. finns detta beskrivet för mässlingsvaccinet, även om data för influensavaccin kanske kan tala för motsatsen. Andra vaccin har undersökts för deras säkerhet hos seropositiva individer, ofta tycks det som med ganska få antal individer (se ex. här och här).
 

2) Seropositiva individer har ingått i många COVID-19-vaccinstudier, utan tecken på annat vaccinsvar

Som jag skrivit om tidigare har vi i AstraZenecas, Modernas och Pfizers studier en mindre men ändå nämnvärd andel seropositiva individer vid baseline, dvs. före inledd vaccinering:
  • Runt 1.3-2.3 % av deltagarna i AstraZenecas (totalt 369) och Modernas studier (~699) tycks ha varit seropositiva vid baseline, dvs. antikroppar som tecken på genomgången infektion.
  • Antar man att siffran är däromkring för Pfizers studie blir det ~totalt >1800 deltagare som var seropositiva innan de fick dos 1 eller 2 i dessa studier.
  • I J&J:s mindre fas 1-2-studie, var 1-2% seropositiva (mot spike-proteinet) vid baseline), så en sådan förekomst tycks kunna vara giltig för många nu pågående vaccinkohorter.
  • Inga avvikelser har noterats eller åtminstone beskrivits för dessa seropositiva individer i dessa studier.
 

3) Seropositivitet ökar nivåer av antikroppar av de mRNA-baserade vaccinen

Den nya studien har letts av Florian Krammer (vid Dept. of Microbiology, Mount Sinai) som anses vara mycket vederhäftig inom detta område (se t.ex. denna studie för hans tidigare bidrag gällande COVID-19). Den nya studie har publicerats i New England Journal of Medicine, men fanns tidigare som preprint.
  • 109 individer inkluderades, varav 68 seronegativa och 41 seropositiva (de senare uppvisade alltså tecken på genomgången infektion med SARS-CoV-2). Deltagarna fick sin första vaccindos år 2020.
  • De tittade sen på antikroppsnivåerna i olika intervall efter första dosen. Medan titrarna steg gradvis hos de seronegativa (t.ex. 439 dag 9-12; 1,075 dag 21-24) (detta är AUC), så steg de mycket hastigt hos de seropositiva, trots låga nivåer hos de senare före själva vaccineringen.
  • Hos de seropositiva nådde nivåerna 13,208 dag 5-8 och 16,263 dag 21-24.
  • Därmed var skillnaden kraftigt signifikant skild mellan grupperna: vid många tidpunkter 10-20 gånger högre hos de seropositiva vid ekvivalenta tidpunkter (se övre delen av bilden nedan). Även efter den andra dosen så sågs nära sju gånger högre antikroppar hos de tidigare seropositiva individer (22,509 (n=19) kontra 3,316 (n=36)) – här anges dock inte exakt dag och antalet individer blir gradvis färre ju senare tidpunkt som undersöktes.
  • När det gäller de systemiska reaktionerna (trötthet, huvudvärk, frossa, myalgi, feber och artralgi) sågs mer frekventa sådana efter den första dosen hos de seropositiva kontra seronegativa (nedre delen av bilden nedan).
  • Här undersöktes 230 individer (148 seronegativa, 82 seropositiva). 46% av de seronegativa och 89% av de seropositiva fick någon biverkan. Lokala biverkningar tycks ha varit lika frekventa oavsett serostatus.
  • Högre förekomst av systemiska reaktioner efter en andra exponering, beror sannolikt pga. kraftigare cytokinutsöndring då utifrån ett mot Spike-antigenet redan “prime:at” immunsystem, hos de seropositiva individerna. Både för Pfizer och Modernas vaccin är frekvensen av sådana biverkningar för övrigt högre efter den andra jämfört med första dosen (direktlänkar här, här och för NEJM-studie här). Många beskriver därmed att den första dosen är beskedlig, men att man t.ex. kan behöva stanna hemma från jobbet 1-2 dagar efter den andra dosen (tycks ej gälla för AstraZenecas eller J&Js vaccin; se bl.a. min sammanställning av vanliga vaccinbiverkningar här)
I studien anger de att de håller på att följa upp dessa antikroppssvar ytterligare. Antagligen kommer liknande studier göras för de andra vaccinen.
 
Därtill föreslår de att man ev. skulle kunna screena personer för antikroppsstatus mot Spike-proteinet, för att t.ex. minska på förbrukningen av antalet vaccindoser (dvs. att seropositiva före vaccinering då skulle kunna få enbart en dos). Dock nämner de inte att man då borde ta hänsyn till risken för falskt positiva, tidsförbrukning och organisatoriska aspekter. Därtill är denna analys enbart baserad på antikroppar, till skillnad från efficacy fas-3-studierna som undersökts det faktiska skyddet mot infektion (samtidigt som andra studier tyder på att risken för reinfektion överlag låg inom de första månaderna, ifall man har antikroppar mot spike-proteinet: länk här, däremot finns det andra stuider som talar för en ändå betydelsefull möjlig risk för reinfektion, se min tidigare post här).
 
Intressant nog föreslog Prof. Krammer själv möjligheten till en endos-strategi för seropositiva, bara för några veckor sen, och att man just borde titta på detta i studier (länk). Samtidigt har han också förespråkat att man inte ska avvakta med den andra dosen, då en sådan strategi kan påskynda utvecklingen av [möjligen resistenta] varianter av viruset (om man inte har tillräcklig immunitet för att minimera transmissionen ifall man blir smittad).
 
 

3.1) Ytterligare studie i JAMA indikerar att tidigare infektion ger höga antikroppsnivåer efter en första vaccindos

Ungefär samtidigt med ovanstående studie kom det en till studie med mycket likartade resultat, av Saadat et al. (tidigare preprint, men nu publicerad i JAMA).
  • Här har har de även delat in dem i symptomatiska och asymptomatiska (tyvärr saknades den informationen i förra studien ovan av Prof. Krammer). De finner att bägge dessa grupper, får betydligt högre antikroppsnivåer jämfört med seronegativa individer (dvs. individer som tidigare inte har haft COVID-19), med runt 512 gånger starkare (40920 kontra 80) neutralisation av viruset (in vitro) 14 dagar efter den första dosen av Pfizer- eller Moderna-vaccinet (vaccin av typen mRNA-vaccin). Se även den andra bilden nedan.
  • Noterbart var att de här finner att man efter vaccinering har betydligt högre antikroppsnivåer (titrar) även jämfört med de som nyligen har haft COVID-19, där blod tagits 1-2 månader efter deras insjuknande – den tidpunkt då antikroppsnivåer är som högst. Sammantaget visar deras resultat hur vaccinering kan förbättra immuniteten även hos de med tidigare COVID-19.
  • I den här studien nedan saknas dock närmare information om svårighetsgrad och de har bara testat effekten av en vaccindos. Därtill finns ingen data om reaktogenicitet (dvs. vilka biverkningar såsom feber man får), beroende på om man tidigare har haft COVID-19 eller inte. Ev. kan sådan information komma senare (men hade det varit anmärkningsvärt hade de nog rapporterat om detta i samma publikation)
Citat från deras diskussion: “Health care workers with previous COVID-19 infection, based on laboratory-confirmed serology testing, had higher antibody titer responses to a single dose of mRNA vaccine than those who were not previously infected. Antibody titers started peaking at 7 days and achieved higher titers and neutralization in 14 days compared with Ab-negative volunteers. Limitations of the study are the small sample size, lack of demonstration of vaccine efficacy, and potential bias introduced by those enrolling not being representative of the larger original population. Given the ongoing worldwide vaccine shortages, the results inform suggestions for a single-dose vaccination strategy for those with prior COVID-19 or placing them lower on the vaccination priority list.“
 
 

4) Korrelation saknas mellan vaccinsvar/reaktogenicitet och immunologiska svar på vaccin

  • Det tycks inte finnas ett tydligt korrelat mellan reaktogenicitet (t.ex. utvecklandet av feber och frossa) och vilket svar man får på ett vaccin (åtminstone inte i form av antikroppar, tänker att korrelat i form av skydd mot faktiskt sjukdom säkert är ännu svårare att etablera). Dvs. konceptet “no pain, no gain” har inte konsekvent stöd (t.ex. finner vissa studier att vaccinsvar som dämpas med febernedsättande inte påverkar vaccinsvaren), se t.ex. studier här, här och här.
  • Det finns säkert fler studier, men i stället finner denna på influensa-H1N1-vaccinet bland barn, att ett korrelat på antikroppstitrar (HI-inhibering) efter vaccinering var högre hos de som fick kontra inte utvecklade högre feber efter vaccinering: här i tidskriften vaccin.
  • Review-artikeln ovan i nature-tidskriften npj Vaccines konstaterar för övrigt att tidigare genomgången sjukdom inte brukar utgöra hinder för vaccinering: “With few exceptions, natural immunity has not been found to affect the overall safety profile of vaccines targeting the said pathogen. Efforts to correlate pre-vaccination antibody titres with the incidence of injection-site or systemic reactions following vaccination have not identified consistent associations.”
 
 
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
 

Bild nedan från preprintstudien av Krammer et al (längre ner från JAMA-studien):

Antibody response in seropositive vs. seronegative (infection-naive) participants, preprint data. Krammer et al. 2021 DOI: 2021.01.29.21250653v1

Bild från studien av Saadat et al., JAMA, 2021:

"Anti–SARS-CoV-2 Antibody Responses After a Single Dose of Vaccine in Health Care Workers"
Read more →