Menu Close

Kombination av vaccin av olika typer – så kallad heterologous prime-boosting – för att förbättra framtida vaccinsvar och skydd mot COVID-19?

Kombination av vaccin av olika typer – så kallad heterologous prime-boosting – kan det förbättra immunsvaret mot SARS-CoV-2 och skyddet mot COVID-19?
 
Tidigare litteratur tyder på att en kombination av olika typer av vaccin ofta kan förbättra vaccinsvaret mot ett patogen. Se t.ex. denna genomgång, som belyser att man kan få bättre svar även när man använder samma antigen (främmande protein man vaccinerar mot), fast varierar typen av vaccin, mellan olika doser.
 
I genomgången belyser de också hur upprepade doser är avgörande för skyddet mot effektivt skydd mot många patogener, t.ex. polio och hepatit B.
 
Den första dosen brukar kallas för prime-dos, och den andra för en boosterdos (boosting). Det pågår nu studier där man kombinerar olika typer av COVID-19-vaccin för respektive dos, för att se om det kan förbättra effekten, jämfört med den som ses när man använder en och samma typ av vaccin för dos 1 och 2.
 
Det pågår även studier där man undersöker effekten av en tredje (booster-) dos, t.ex. har Moderna en uppdaterad booster inriktad mot SARS-CoV-2-varianten B.1.351, i en studie som officiellt inletts i mars. För övrigt är ryska SputnikV-vaccinet en typ av heterolog prime-boost, då de använder antingen adenovirus av serotyp 5 eller 26 för dos 1 och 2 (men ej samma serotyp för bägge doser; se en av deras studier här).
 
Nu är ju dock alla nu godkända vaccin mot COVID-19 riktade mot i princip samma antigenvariant – dvs. samma version av spike-proteinet. En mindre men kanske betydelsefull skillnad är att AstraZenecas ChAdOx- och Rysslands SputnikV-vaccin har spike-proteinet i en så kallad icke-prefusion-stabiliserad form, dvs. proteinet har en annan form (konformation).
 
Utöver det skiljer sig ju vektorerna, mängden antigen (som man immuniserar mot), typ av adjuvans osv. Det ska därmed bli intressant att se hur detta och olika typer av dosintervall beroende på vektor/antigen påverkar effektiviteten, när man nu i större studier börjar studera kombinationer av olika vaccin.
 
Ev. får man bättre CD8+ (cytotoxiskt) T-cellssvar av AstraZenecas / Rysslands SputnikV-vaccin, som bägge är baserade på adenovirusvektorer, medan antikroppssvaret tycks bättre med mRNA-vaccinen. Så man har diskuterat ifall kombinationen kanske då ger det bästa av respektive arm av försvaret mot SARS-CoV-2 – här en ganska ny genomgång i Nature.
 
 

1) Preprint som tyder på bättre vaccinsvar i möss genom heterologous prime-boosting

En preprint med data från möss, av Spencer et al., tyder just på att en sån kombination är fördelaktig för vissa immunologiska aspekter:
  • Som man ser i bilden nedan var nivåerna av cytokiner tydande på T-cellsakvititet (såsom interferon gamma, TNF-alpha) signifikant högre i de fall där man antingen först gav AstraZenecas vaccin (ChAd) följt av ett RNA-baserat vaccin, eller vice versa (av typen så kallat self-amplifying; saRNA). Detta jämfört med när man bara gav endera typ, eller vid bägge tillfällen gav samma typ av vaccin för både prime- och boosterdosen.
  • Från abstraktet: Neutralising titres after heterologous prime-boost were at least comparable or higher than the titres measured after homologous prime boost vaccination with viral vectors. Importantly, the cellular immune response after a heterologous regimen is dominated by cytotoxic T cells and Th1+ CD4 T cells which is superior to the response induced in homologous vaccination regimens in mice.”
  • Författarna avslutar med: “These results underpin the need for clinical trials to investigate the immunogenicity of heterologous regimens with alternate vaccine technologies.”
Phenotype of the T cells response following vaccination on, preprint, Spencer et al.

2) Kombination av flera antigen för att optimera det T-cells- och antikroppsbaserade svaret mot SARS-CoV-2

The Guardian hade nyligen en intervju med experten Dr. Peter English, där han också lyfte möjligheten att börja kombinera t.ex. influensa- och COVID-19-vaccin i en och samma spruta. Han nämnde att det i princip inte är något att oro sig för vad gäller säkerheten.

Anledningen är att vi ofta i vår tillvaro stöter på massor av olika antigen på en och samma gång. T.ex. vid en enkel bakterie-/virusinfektion, eller när man borstar tänderna lite hårdare – i det senare fallet har vi ju i munnen en mängd olika bakterier, precis som på huden). De har även diskuterat detta flera gånger på This Week in Virology: Immunförsvaret klarar av att reagera på flera proteiner samtidigt.

Det diskuteras nämligen ifall man ska immunisera mot andra proteiner från SARS-CoV-2 än bara spike – samtidigt. Se gärna denna utmärkta review i Nature Reviews Immunology, med bra visualisering av möjliga antigen att immunisera mot.

Anledningen till att immunisera mot flera antigen samtidigt, är t.ex. då andra proteiner kanske är mindre mutationsbenägna, och kan främja både ett antikroppsbaserat liksom ett T-cellsbaserat svar. (Spike-proteinet var ett utmärkt val för ett antikroppsbaserat svar, och man hade på sätt och vis tur, anser vissa, att man också fick ett bra T-cellsbaserat svar, då ett sådant “dubbelsvar” inte alltid är fallet).

Att Spike-proteinet ger bägge typer av immunsvar kan kanske bidra till att förklara varför man ser att många vacciner som är baserade på Spike-proteinet (Pfizer-BioNTechs, Novavax, Johnson and Johnsons (J&Js)) i kliniska fas 3-studier uppvisar bevarad skyddseffekt mot den sydafrikansk-identifierade varianten B.1.351.

Man har alltså funnit bevarat kliniskt skydd trots att man på antikroppssidan för vissa av dessa vaccin ser en betydande minskning i hur antikroppar lyckas neutralisera varianten B.1.315 (pga. mutationer som t.ex. gör att antikropparna binder in sämre, varpå i princip en större mängd antikroppar behövs för att neutralisera virus i samma utsträckning som förut).

 

3) Multipla antigen i vaccin för att undvika sämre skydd och sakta ner utvecklingen av nya varianter?

Risken med att alla immuniseras mot en version av ett protein från ett virus (såsom den första isolerade versionen av Spike-proteinet från SARS-CoV-2), är att fortsatt samhällsspridning av viruset (bevisligen fortfarande) gör att det kan fortsätta mutera.

Man kan därmed ha mindre effektiva antikroppar (dvs. de som bildades efter föregående infektionen eller vaccin) om man stöter på en variant av SARS-CoV-2 som muterat så pass att just den proteinversion man t.ex. vaccinerats mot ser något annorlunda ut. Antikropparna kan t.ex. fortfarande verka i någon grad, men ev. något sämre (se t.ex. inlägget här).

För att minimera risken att man inte får ett tillräckligt skydd mot även något muterade varianter, kan man ev. ha fördelar av att immunisera mot flera antigen samtidigt. Då kan nämligen chansen öka för att ha antikroppar eller T-celler som fortfarande kan verka (känna igen) ett annat (t.ex. mindre/ej muterat) protein.

Vaxart har riktat in sig på precis denna typ av antigen-kombination, med deras pågående orala vaccinkandidat (se tråd för tidig, lovande fas 1-studiedata här). Deras vaccin inkluderar både Spike (S)- och nukleokapsid (NP)-proteinet i sitt vaccin. Spike-proteinet är det som de flesta viktiga så kallade neutraliserande antikroppar bildas mot, men NP-proteinet är mycket mindre mutationsbenäget.

Vaxart har i sin första fas 1-studie rapporterat att vaccinet genererar höga nivåer av cytotoxiska CD8+ T-celler mot just S- och NP-proteinerna.

En annan lovande aspekt var att Vaxart angav att deras vaccin genererade IgA-antikroppar, som verkar på våra slemhinnor. Dessa kan hjälpa kroppen att neutralisera viruset redan innan det tar sig vidare in i kroppen (review om ev. betydelse för SARS-CoV-2 här).

Tyvärr är det dock nog ett tag kvar tills detta vaccin kommer ut, då de nu tycks göra fas 2-studien. Man kan läsa detaljer om deras kliniska studie här.

En annan lovande aspekt med att ha bredare skydd (dvs. att man även kan känna igen andra proteiner som kanske muterar mer sällan), är att det man då ev. gör att utvecklingen av nya varianter går långsammare. Detta då det blir svårare för viruset att inom en värd (t.ex. människa) mutera förbi flera olika typer av försvarsmekanismer, såsom antikroppar mot flera olika proteiner.

Tanken med att förhindra eller ej störas av ev. resistens är även basen till varför man kör kombinationsbehandling för t.ex. antibiotika (t.ex. för TBC) eller HIV. Liknande tankar gör att man även nu testar kombinationer (“cocktails”) av monoklonala antikroppar vid COVID-19, en form av antiviral behandling som kan ges särskilt tidigt i förloppet när viruset replikerar snabbt.


4) AstraZenecas effekt mot “sydafrikanska” B.1.351 – oklart läge ännu?

AstraZeneca har i det sammanhanget i en av sina senaste studier just visat att de delar av viruset som vaccinet ger ett T-cellsbaserat svar mot, inte försämras eller så att säga kringgås i så stor utsträckning av varianten B.1.351.
(Citattecknen runt sydafrikanska i underrubriken ovan är för övrigt där då det är svårt att fastställa en variants exakta ursprung, och då sådan namngivning kan bidra till skuldbeläggning – men det är samtidigt betydligt enklare än att prata om ett nummer).
 
Nu har AstraZeneca i en något mindre klinisk studie inte funnit att deras vaccin tycks skydda mot B.1.351, men det är därmed möjligt att detta kvarstående T-cellsbaserade skydd ändå kan skydda mot svår COVID-19 orsakad av B.1.351 (de hade för få fall för att  bedöma vaccinets skyddseffekt mot svår COVID-19 av B.1.351, i deras senaste studie i New England Journal of Medicine).
 
I sammanhanget är det viktigt att tillägga att AstraZenecas nyss nämnda studie inte var designad för att testa efficacy i Sydafrika: Det var en mindre studie i fas 1b-2 (dvs. ej fas 3). Deltagarna var därtill yngre (medelålder ~30 år) och det kan antagligen ha bidragit till varför få svåra COVID-19-fall orsakade av B.1.351 tros ha inträffat i studien.
 
Därtill kan man notera att de inte hade ett optimalt dosschema – doserna gavs i snitt med cirka fyra veckors intervall. Publicerad data tyder på att AstraZenecas vaccin får bättre effekt med särskilt 12 eller fler veckors intervall mellan sprutorna (se mer om den studien under punkt 2 i mitt tidigare inlägg här).

 

5) Konvergent evolution observeras globalt för SARS-CoV-2

En avslutande intressant observation är för övrigt att man ser mutationen E484K så ofta i nya varianter av SARS-CoV-2 (t.ex. även i vissa fall av B.1.1.7). Denna mutation bidrar till att flera antikroppar fungerar sämre. Men att samma mutation ses på flera platser – som oberoende händelser, s.k. konvergent evolution – kan tyda på att vissa möjligheter för viruset att “anpassa sig” ändå är begränsade.
 
Om möjligheterna till mutationer som gör att vaccinet undgår immunförsvaret är begränsade, skulle exempelvis ett vaccin som täcker sådana konvergenta mutationer, kunna fungera väl även framöver. Se t.ex. denna preprintstudie från Brasilien, och denna enklare, fast ändå längre nyhetsartikel från Reuters.
 
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare