Category: Influensa

Som beskrivs nedan har vaccinet Pandemrix – men inte andra influensavaccin – kopplats till en ökad risk för narkolepsi, både bland barn och vuxna. Mekanismen kan vara att vaccinet innehöll höga mängder av ett visst influensaprotein. Detta skulle kunna stödjas av det faktum att flera studier funnit att infektion med influensa i sig är kopplat till en ökad risk för att drabbas av narkolepsi, ett fenomen som har observerats i flera länder och av olika forskargrupper.

1. Ökad förekomst av narkolepsi i Sverige efter användning av Pandemrix

Sverige och Finland med flera länder använde influensavaccinet Pandemrix mot 2009 års svininflunesa (även kallad (H1N1)pdm09). I Sverige vaccinerades runt 60% av befolkningen. Vaccinet beräknas enligt Socialstyrelsen ha bidragit till 350 ytterligare fall av narkolepsi. Eventuellt är siffran närmare 400, men det går inte alltid att på individnivå urskilja vilka som hade drabbats utan vaccinering (då det finns en viss så kallad bakgrundsincidens i befolkningen varje år), kontra de som direkt orsakades av vaccinet. Detta beskriver Läkemedelsverket på sin hemsida.

Globalt beräknas för övrigt svininfluensan ha orsakat 151 700 till 575 400 relaterade dödsfall, och 80% av dessa skedde hos individer under 65 års ålder (se även denna studie; för jämförelser mellan COVID-19 och influensa i min Twitter-tråd här). Äldre men inte yngre individer hade ett visst skydd mot svininfluensan. Detta berodde på att äldre hade exponerats tidigare för ett liknade influensavirus  Det virus som utgjorde svininfluensan var dock av en annan typ (en ny rekombination) än det som brukade cirkulera åren innan.

2. Säkerhetsaspekter kring vaccinet Pandemrix

Vaccinet Pandemrix anses enligt vissa ej ha vara idealt, även utifrån tidig säkerhetsdata. T.ex. tycktes bakomliggande vaccinföretag GlaxoSmithKline (GSK) ha uppdaterat mydigheterna dåligt, om det faktum att det överlag var nära tio gånger så vanligt med allvarliga biverkningar jämfört med det liknande vaccinet Arepanrix (som också innehöll adjuvansen AS08, mer om detta nedan).

Att antalet biverkningar, inklusive de svårare, kan skilja sig behöver i sig inte innebära något problem: Varje vaccin har sin biverkningsprofil som jag beskriver i mina tidigare sammanställningar. Till exempel ger vaccin med så kallade adjuvanser (Pandemrix var ett sådant vaccin), som regel fler biverkningar, då själva idén med en adjuvans är att få till ett kraftigare immunsvar på vaccinet, för att kunna förbättra det skydd som vaccinet ger (se gärna denna översikt av Pulendran et al., för hur olika adjuvanser funkar).

Vaccinbiverkningar måste därtill sättas i en kontext, där de exempelvis jämförs med riskerna med den sjukdom som ett vaccin skyddar mot – det vill säga avvägningar som görs för varje vaccin innan det börjar användas i större kliniska studier, samt senare i eventuell bred, populationsmässig skala. T.ex. är vaccinet mot bältros ett som ger en ganska hög grad av biverkningar, men det används ändå då det ger ett bra skydd mot bältros (herpes zoster).

Ett annat problem med Pandemrix kan ha varit att vaccinet bara hade testats med en annan variant av influensa (influensavirus kan te sig helt olika säsong till säsong, de byter nämligen ofta hela gensegment från andra, cirkulerande versioner av influensavirus). Vaccinet testades i tre olika studier (H5N1-007, -008 och -002) med upp till 3802 deltagare, alla över 18 års ålder.

• Jämförelse med vaccinen mot COVID-19: Detta kan då jämföras med de nya vaccinen mot SARS-CoV-2, där alla har testats i studier med tiotusentals deltagare, utifrån i princip ett och samma ursprungsvirus (detta virus byter ej hela gener, men muterar som känt över tid). Mot SARS-CoV-2 vet vi redan att vaccinet även är effektivt och säkert för att minska risken för att drabbas av svår och dödlig COVID-19, även mot senare varianter såsom Delta och Omicron (se gärna min tidigare sammanställning här, samt denna artikel i CDC:s tidskrift).
• Som annan jämförelse har senare studier funnit att de flesta biverkningar är mindre vanliga än vad som först rapporterades i fas 3-studierna (se denna sammanställning).
  

3. Pandemrix: Ökad risk för narkolepsi både bland barn och vuxna

För Sveriges och Finlands del är det nu relativt välstuderat hur vaccinet Pandemrix kan ha bidragt till en ökad incidens av narkolepsi, och då av typen 1, där man får förlust av orexin (hypocretin), t.ex. genom förlust av de neuron som producerar detta vakenhetsreglerande ämne.

• Orexin är fundamentalt för normal sömn-vakenhetsreglering, och dess upptäckt (läs gärna mer här) har lett till många viktiga genombrott för förståelsen av hur sömn och vakenhet regleras, även i relation till andra fysiologiska processer. T.ex. tycks den riskökning som ses mellan störd sömn och utveckling av Alzheimers sjukdom, involvera en störning av orexinsystemet.

Tillbaka till Pandemrix och risken för narkolepsi: En systematisk review och meta-analys från finska forskare från 2018, fann att risken för narkolepsi var begränsad till Pandemrix, med en 5-14 gånger ökad risk för barn och ungdomar, och en 2-7 gånger ökad risk för vuxna (1 per 18,400 vaccindoser). Det vill säga risken efter vaccinering var både noterbart förhöjd bland vuxna och barn. Samma meta-analys – liksom en ledd av amerikanska CDC-forskare – fann att andra influensavaccin inte var kopplade till en ökad risk för narkolepsi.

4. Infektion med influensan tycks öka risken för narkolepsi

Det finns emellertid ganska mycket data som talar för att influensa i sig ökar risken för att utveckla narkolepsi:

• I Kina där man inte vaccinerade särskilt mycket mot influensa såg man ändå en signifikant ökad förekomst i samband med 2009 års svininfluensa (som beskrivet av Partinen et al., samt Han et al.). Denna ökning kan eventuellt ha skett i samspel med en viss så kallad HLA-variant.
• Ökningen i Kina i Beijing och Shanghai-området var runt 3 gånger och observerades runt 3-6 månader efter toppen av utbrottet av H1N1 där år 2009 (incidensen gick därefter ner över en tvåårsperiod)
• En liknande ökning av risken för narkolepsi sågs i Taiwan, men ej heller där kopplad till vaccinering, utan just till influensainfektionen i sig (se Huang et al.; samt en omfattande analys över flera länder av Wibel et al.).
• Man har även i senare analyser i Europa funnit ökad incidens som inte är knutet till vaccinering eller Pandemrix (se Zhang et al.). I Tyskland hade man mycket låg användning av influensavaccin och Pandemrix, men har ändå sett en kontinuerlig ökning av narkolepsi sen år 2009 (se Oberle et al.; det är så klart oklart om det är kopplad till ökad diagnosticering, liksom för hur fallet varit kring diagnostrender för vissa neuropsykiatriska tillstånd i USA).

5. Möjliga mekanismer för kopplingen till narkolepsi

Influensaviruset kan i sig, åtminstone i djurmodeller, infektera hjärnan – särskilt just de vakenhetsreglerande orexinceller som även förstörs vid narkolepsi (av typ 1). Det kan därtill röra sig om molekylär mimikry tror man, där delar av influensaviruset liknar orexin, men de exakta immunologiska mekanismerna för hur narkolepsi kan triggas molekylärt av influensa eller influensaviruset är fortsatt omtvistade. T.ex. har man inte funnit några säkerställda autoantikroppar (dock lite om det nedan) hos de som fick narkolepsi efter Pandemrix. Därtill har man också inte noterat någon överföring av (i så fall antikroppsmedierad) risk för narkolepsi hos barn till mödrar som drabbats av sådan narkolepsi.

Det man däremot har kunnat se i musmodeller, är att den patologiska processen sannolikt omfattar så kallade cytotoxiska T-celler som kanske är riktade mot virusets hemagluttinin-protein (se Bernard-Valnet et al., detta experiment utfördes dock i en specialiserad musmodell). Detta kan också möjligen tyda på en möjlig autoimmun “mimikry“-mekanism. Mer om detta sådana studier har jag skrivit i en Twitter-tråd.

• Man har diskuterat om Pandemrix var felaktig då det innehöll adjuvansen AS03 (med det haj-utvunna ämnet squalen/squalene). Men denna adjuvans fanns även i Kanadas vaccin, och där såg man ingen ökad risk för narkolepsi.
  
• Squalen ingick även i adjuvansen MF-59 (t.ex. i Taiwans vaccin), som användes i vissa länder, utan noterad ökad risk för narkolepsi kopplad till vaccinet.
• En annan, kanske viktigare, möjlig mekanism som knyter an till autoimmuna mekanismer, tycks vara att just Pandemrix – men inte de liknande vaccinen Arepanrix eller Focetria – innehöll högre nivåer av nucleokapsid (NP)-proteinet från influensavirus. Detta kan därmed kanske ha bidragit till att trigga igång en så kallad mimikry-mekanism, som olyckligt nog riskerar göra så att immunceller börjar känna igen hjärnans orexinneuron som främmande (se studierna av Vaarala et al. samt Sohail Ahmed et al.).
  
  • NP-proteinet i Pandemrix hade därtill strukturella skillnader, och polymeriserades i tillverkningsprocessen, något som man sen tidigare vet kan ge ökad immunogenicitet, dvs. kan öka immunförsvarets reaktion på dessa substanser.
• Antikroppar mot NP-proteinet tycks enligt viss data kunna korsreagera mot HCRT-receptorn (dvs. receptorn för orexin). Detta, i kombination med ovanstående höga och förändrade mängder av NP-proteinet i Pandemrix, kan ha bidragit till en ökad risk för patogenes som utlöste narkolepsi, åtminstone hos vissa som fick vaccinet. Detta visade forskare genom att studera hur antikroppar från individer vaccinerade med Pandemrix (kontra andra samtida influensavaccin) band till denna receptor i humana celler.
  
  • Dock har senare studier inte kunnat verifiera sådana autoantikroppar som någon generellt patogenetiskt fynd hos de som har fått narkolepsi efter vaccinering med Pandemrix (se studierna av Lind et al. Luo et al. och Giannoccaro et al.)
    

Notera att man sammantaget alltså inte funnit att andra influensavaccin (eller övriga vaccin) än Pandemrix är kopplade till ökad risk för narkolepsi, i en jämförelse av data från flera länder, ledd av forskare från amerikanska CDC. Denna analys inkluderade data från Kanada, Danmark, Spanien, Sverige, Taiwan, Nederländerna, Argentina och Schweiz. Analysen omfattade därmed även länder som använde olika sorters adjuvanser, vilka annars brukar “få skulden” för att vissa vaccin skulle vara farliga.

Däremot talar alltså rådande data för att infektion med influensaviruset i sig kan vara kopplad till en ökad risk för narkolepsi. För det krävs dock sannolikt – liksom för många autoimmunt utlösta sjukdomar – en viss så kallad HLA-variant för att detta ska kunna riskera triggas, vid infektion med influensa. För detta talar även den höga förekomsten av HLA-typen HLA DQB1*06:02, vid Pandemrix-utlöst narkolepsi, även för. Man vet dock inte den molekylära mekanismen för hur antigen i influensa i sig kan orsaka en förhöjd risk (det kan ju vara genom mer indirekta mekanismer än de som jag har nämnt ovan, eller genom en kombination som vi ännu ej känner till).

Som kuriosa länkar jag här till den produktresumé som EMA gav om Pandemrix.

Avslutningsvis om vi återigen jämför med vaccinen mot COVID-19: För dessa vaccin finns det nu säkerhetsdata från miljontals vaccinerade individer. Datan pekar på att riskerna med viruset SARS-CoV-2 och sjukdomen COVID-19, är betydligt högre än risken för biverkningar med COVID-19-vaccinen (se t.ex. min sammanställning här, denna sammanställning om riskförhöjningar efter infektion med SARS-CoV-2, denna israeliska artikel i New England Journal of Medicine, samt denna artikel i JAMA). En infektion med SARS-CoV-2 innebär vidare inte bara en risk för individen i sig, utan även en risk för andra individer att smittas – och kanske bli betydligt svårare sjuka.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD, docent i medicinsk cellbiologi