Menu Close

Category: SARS-CoV-2 variants

  • Home
  • SARS-CoV-2 variants
    •

Uppdatering om COVID-19-vaccinen: Boosterdoser, Omicron och hybrid immunitet

I Sverige och EU har bivalenta boosterdoser mot COVID-19 börjat rullas ut. Dessa immuniserar dels mot den första Omicron-varianten BA.1, eller BA.4/5, dels mot ursprungsvarianten av SARS-CoV-2 (från 2019/2020). I USA satsade man direkt på vaccinen som inriktar sig på de för tillfället mest dominanta varianterna (BA.4/5), medan man i EU först har godkänt de som inriktar sig på den tidigare Omicron-varianten, BA.1. Klinisk skyddsdata saknas egentligen för bägge vaccinversioner, men antikroppsdata och säkerhetsdata finns från hundratals individer, bl.a. nyligen publicerat av Chalkias et al. i tidskriften New England Journal of Medicine (NEJM).

Den nya datan tyder på att vaccinen som nu delvis riktas mot BA.1 – givet som en 4:e dos – också ökar skyddet mot de senare Omicron-subvarianterna (BA.4/5, se skärmdumpen längst ner). Skyddet tycks även öka mer mot de tidigare varianterna, dvs. alpha, beta, gamma och delta – om man tar det uppdaterade boostervaccinet, jämfört med mRNA-vaccin som riktar sig mot den ursprungliga SARS-CoV-2-varianten (“ancestral WH-1”).

Dessa data är ännu i form av labbaserde analyser, som vi dock vet korrelerar mycket väl med det faktiska skyddet (se t.ex. punkt 6 i mitt tidigare blogginlägg här). Datan stämmer även överens med de preliminära data man har sett i studier på möss, där bivalenta vaccindoser ger breddat skydd, inklusive när de ges som första vaccindos (dvs. till tidigare ovaccinerade möss).

Utifrån de mycket snarlika tidigare vaccinversionerna, är säkerhetsdatan för dessa typer av vaccin nu mycket omfattande  (även bivalenta vaccin har studerats sen tidigare i viss mån, se t.ex. mitt tidigare inlägg från maj 2021, liksom min genomgång av omfattande säkerhetsdata här). De nyare datan i bl.a. NEJM, tyder också på att säkerhetsprofilen är oförändrad för de nyare, bivalenta vaccinen. NEJM-datan avser Modernas vaccin, men även Pfizer har liknande data, som de har redovisat för CDC.

Vad gäller säkerhetsdatat för boosterdoser, finns därtill ytterligare data som visar att den ovanliga men allvarligare biverkningen myokardit, tycks ses än mer sällan med booster-doser – och det även hos barn (se även studien av Mevorach et al., samt preprintstudien av Vu et al.). Av betydelse är att myokarditrisken tycks minska med ett längre intervall mellan doserna (se t.ex. studien av Vu et al.).

Liknande uppdatering för COVID-19-vaccin och influensavaccin

Principen hur de uppdaterade bivalenta boostervaccinen tas fram och börjar användas, påminner en del om hur man gör för influensavaccinen: Vaccinen kan med årlig basis uppdateras utifrån de stammar av influensavirus som man tror kommer att cirkulera, mot hösten och vintern av den kommande influensasäsongen. Preklinisk data har funnits en längre tid för de mer uppdaterade bivalenta vaccinen, och har t.ex. redovisats för amerikanska CDC.

Eftersom BA.4/5 nu dominerar i flera delar av världen (t.ex. i USA), så har många argumenterat för att det är mot de nu dominanta Omicron-varianterna som vi bör försöka vaccinera oss mot. Därtill argumenterar många att förändringen i vaccinen är relativt liten: Det rör sig om ett antal förändringar i mRNA-sekvensen (mot Spike-proteinet som vi immuniserar mot). Detta kan sägas vara betydligt mindre omfattande ändringar än de som vi ibland behöver göra för influensavaccinet, eftersom influensavirus i stället kan ha helt olika gensegment från säsong till säsong.

För övrigt så använder vi nuförtiden vaccin riktade mot upp till fyra influensavirus (tetravalenta vaccin). Därmed liknar de nyare bivalenta COVID-19-vaccin i viss mån våra influensavaccin.

Behövs en fjärde dos?

Vissa har däremot ifrågasatt huruvida de uppdaterade vaccinen verkligen behövs, delvis mot bakgrunden att vi redan har välfungerande vaccin mot COVID-19 (om man avser det ursprungliga målet att skydda mot svår sjukdom i COVID-19). Därtill kan större delen av skyddet som även uppdaterade vaccin ger mot infektion eventuellt vara ganska övergående (då den delvis beror på höga nivåer av neutraliserande antikroppar, som immuncellerna naturligt låter sjunka med tiden).

Skyddet mot allvarlig COVID-19 (t.ex. från CDC) tycks därtill enligt en hel del data — men inte all — bestå ganska väl över tid, åtminstone före Omicrons intåg. Hur bestående skyddet mot svår COVID-19 är under Omicron-perioden tycks ännu vara mer okänt. Därtill är det ännu relativt okänt hur väl vaccinen skyddar mot långtidscovid, särskilt under Omicron-dominanta perioder. Detta mot en bakgrund att en hel del fortfarande rapporterar rätt långvariga besvär efter en SARS-CoV-2-infektion: Enligt en nyare preprintstudie hade runt en femtedel (21%) under sommarperioden besvär som kvarstod åtminstone i fyra veckors tid.

Viss data tyder på att vaccinen avsevärt minskar risken för långtidscovid, även nu under Omicron-dominanta perioder. Annan data pekar på att riskminskningen är betydligt mindre påtaglig: Estimaten varierar med 15-80% riskminskning, enligt en nyare sammanställning. Skillnader kan ha att göra med vilka åldersgrupper som studeras, samt vilka varianter som man smittas av.

I detta sammanhang är det kanske värt att nämna, att många inte heller trodde att en 3:e vaccindos (en första boosterdos) skulle behövas — inte ens efter att Omicron tillkom. Nu anser dock många, däribland just tidigare kritiker mot en 3:e dos, att vaccinen bör anses utgöras av åtminstone en tredosserie.

Samtidigt argumenterar alltså många för att man bör ta en 4:e dos. Detta utifrån att Omicron är en så pass annorlunda variant. Därtill tycks som tidigare nämnt boosters riktade mot Omicron kunna förbättra skyddet både mot olika Omicron-varianter, liksom mot andra mer annorlunda (och därmed ev. framtida) varianter.

I sammanhanget hänvisas också till faktumet att de långsiktiga riskerna med SARS-CoV-2-infektioner ännu är dåligt kartlagda. Här kan man jämföra med multipel skleros (MS), där man nyligen funnit att tidigare infektion med det vanliga Epstein-Barr-viruset (EBV, som orsakar mononukleos, körtelfeber) tycks vara en mycket kraftig prospektiv riskfaktor för MS. Osäkerheten gällande COVID-19 gäller eventuellt även för riskerna som upprepade infektioner kan innebära, där vi ännu enbart har ofullständig data för eventuella långtidsrisker.

T.ex. finns data som tyder på att även mild COVID-19 (åtminstone hos mestadels ovaccinerade) exempelvis kan öka risken för negativa effekter på hjärnans struktur, utöver de besvär som många kan få vid långtidscovid (såsom lukt- och smakbortfall). En nyare sammanställning tyder t.ex. på att runt 30% av de med luktstörningar kan ha kvarstående subjektiva besvär runt två år senare.

Skyddet mot COVID-19 från en fjärde dos av originalvaccinen

En fjärde vaccindos (2:a booster) tycks åtminstone i några månaders tid öka skyddet mot alla former av COVID-19. Men den mest påtagliga – och kanske enda bestående – ökningen är för skyddet mot svår COVID-19. Ju längre tid som gått sen dos 3, desto bättre tycktes ökningen av skyddet mot dödlig COVID-19, i en svensk studie av Nordström et al. med data från äldreboenden. Dos 3-4 tycks genomgående öka skyddet mot svår COVID-19, även om de flesta studier har gjorts bland äldre individer.

Många av följande studier utfördes därtill under perioder där tidigare Omicron-subvarianter dominerade. Skyddseffekten mot svår COVID-19 tycks dock även öka relativt påtagligt mot de nyare varianterna BA.4/5, om man har tagit en 3:e eller 4:e dos av våra ursprungliga mRNA-vaccin mot COVID-19. Detta enligt ny preliminär studiedata, samt CDC-datan som listas längre ner. BA.4/5-subvarianterna utgör >85% av alla COVID-19-fall i t.ex. USA.

  • Tilläggs-skyddseffekten för en 4:e jämfört med 3:e vaccindos, var i en israelisk studie ~64% mot allvarlig COVID-19, samt 76% mot COVID-19-relaterade dödsfall.
  • I en annan studie sågs på några veckors sikt runt 3,5-4 gånger lägre risk för svår COVID-19, hos dem som hade fått fyra jämfört med tre doser av Pfizer-BioNTechs mRNA-vaccin. Det ytterligare skyddet som den 4:e dosen gav mot allvarlig COVID-19 tycktes också hålla väl över den (begränsade) tid som studien omfattade.
  • En CDC-studie studerade effekten på COVID-19-associerad sjukhusvistelse: Skyddet ökade från cirka 55 % vid ≥120 dagar efter den 3:e dosen, till cirka 80 % efter den 4:e dosen.
  • I studier i the Lancet och BMJ, studerades äldre individer. I den ena studien – Lancet-studien från Sverige – sågs att för de som var 80+, så gav den 4:e dosen ungefär 54-71 % ökat skydd jämfört med den 3:e dosen.
  • CDC redovisar löpande data för hur vaccinens skydd mot COVID-19 håller: Ett tydligt ökat skydd ses även där vad gäller mot dödlig COVID-19, för den 4:e jämfört med 3:e dosen — med en riskhalvering. Att detta håller ända in i slutet av juli, tyder sannolikt på att det ökade skyddet även håller mot de nu dominanta Omicron-subvarianterna.

Hybrid immunitet: Skyddet som vaccin kombinerat med en Omicron-infektion kan ge

I en ny NEJM-studie har man även bedömt att en genombrottsinfektion (dvs. infektion hos tidigare vaccinerade) med varianterna BA.1/2, vilka cirkulerade i vintras till våras, ger ett hyfsat bra skydd mot infektion med de senare varianterna BA.4/5 — upp mot 75% skydd. Skyddet mot BA.4/5 var betydligt lägre hos de som hade fått en infektion med en tidigare variant (före Omicron tog över, såsom med Deltavarianten).

Denna analys har gjorts utifrån omfattande nationell portugisisk data och redovisas i tidskriften NEJM. Detta gäller dock mot en bakgrund av mycket hög vaccinationstäckning i Portugal: I studiepopulationen var närmast alla (98%) fulldosvaccinerade innan år 2022.

Tidigare och nyare data tyder nämligen på att en infektion med Omicron i sig – dvs. utan kombinationen av annat immunologiskt skydd (t.ex. från vaccin) – ger dålig immunitet mot andra varianter. Detta finns det nu även data som pekar på samma bristfälliga infektionsmedierade skydd från Omicron även ses hos barn (åtmintsone utifrån antikroppsnivåer).

Däremot tyder samma preprintstudie på att barn som hade vaccinerats, fick ett mycket bättre skydd mot Omicronvarianter. Detta stämmer även överens med data publicerad i NEJM, där man såg att skyddet mot reinfektion var betydligt högre hos vaccinerade barn som fick en genombrottsinfektion (~79% jämfört med ~63% hos ovaccinerade barn).

Detta kan vara värt att beakta utifrån huruvida länder och olika individer har valt eller inte valt att vaccinera sina barn, med avseende på risken för reinfektion och de eventuella långvariga besvär (långtidscovid) och andra tillstånd (t.ex. MIS-C) som det kan innebära.

 

Below: Screenshot of Figure S4 from Chalkias et al. (N Engl J Med. 2022). Shows that the BA.1-directed bivalent booster from Moderna (mRNA-1273.214) elicits higher neutralizing antibody levels against BA.4/5 subvariants, compared with the original (monovalent) Moderna vaccine, mRNA-1273. Note that the y scale shows logarithmic values.

Screenshot of Figure S4. Chalkias et al. N Engl J Med. DOI 10.1056-NEJMoa2208343
Read more →

Reassuring mRNA vaccine safety data contrasts with severe Omicron impact in a poorly vaccinated area

After an initial summary in Swedish, each part is covered in English.
 
Säkerhetsdata för COVID-19 vaccinen är återigen betryggande, baserat på data från runt 300 miljoner givna mRNA-vaccindoser i USA (punkt 1). Därtill visar preliminär data på att SARS-CoV-2 men inte vaccinen ökar risken för död – inklusive kardiell – under de initiala veckorna, för den yngre gruppen i åldern 12-29 år.
  • Samtidigt har Hong Kong under Omicron haft en case fatality rate på ~5%, dvs. högre än England hade under sin allvarligaste våg. Det visar därmed att Omicron inte alls behöver vara mild, särskilt inte när den äldre befolkningen varit mycket dåligt vaccinerad som i Hong Kong, där man även ffa. har använt Sinovac (kontra de mer effektiva mRNA-vaccinen) (Punkt 2).
  • Men preliminär data från just Hong Kong visar – liksom för mRNA-vaccinen – att även Sinovac efter en 3:e dos ger mycket gott skydd mot svår COVID-19 orsakad av Omicron (också under punkt 2)
  • När man i en preprintstudie sen analyserade dödligheten (kardiell och av alla orsaker) i åldrarna 12-29 år, så fann forskare att SARS-CoV-2 kraftigt ökade risken för sådan dödlighet under vecka 0-6 efter en infektion. Däremot sågs ingen ökad dödlighet efter vaccination (punkt 3).
  • Säkerhetsdata från tonåringar i åldern 12-17 tycks också visa — liksom tidigare data har tytt på — att den 3:e vaccindosen är kopplad till en mycket lägre risk för myokardit än den 2:a vaccindosen (i den nya analysen sågs ~11 kontra 71 fall per miljon givna doser) (punkt 3). Därtill tyder än mer data på att vaccinen ger ett hyfsat skydd mot svår COVID-19 även bland de i åldern 5-11. Se t.ex. studierna av Klein et al., Fowlkes et al., samt av Dorabawila et al. Eventuellt är vaccinskyddet bättre för de i åldern 12-17, som dock får en 3 gånger högre vaccindos än de i åldern 5-11 år.

1. COVID-19 vaccine safety data once more reassuring — based on 298 million administered mRNA vaccine doses

 
Safety data covering 298 792 852 administered doses of mRNA vaccines was recently published in the Lancet Infectious diseases, by Rosenblum and colleagues (twitter thread summary here). This covered ~340 000 analyzed VAERS reports: There were ~313 000 non-serious, and only ~22 500 serious reports – that is, there were ~0.007% serious events/reports out of the total ~300 million given mRNA vaccine doses. Compare this low rate with COVID-19, which prior to vaccine rollout had an infection fatality rate (IFR) of >0.5-1%. Even if the reported events are under-estimates (which can also apply to COVID-19 deaths), this demonstrates magnitudes of differences in risks from vaccines vs. COVID-19:
  • An additional 7 914 583 v-safe self reports found the expected vaccine reactogenicity: <1% of participants reported seeking medical care after vaccination (0.8% after dose 1, 0.9% after dose 2). Furthermore, <0.1% of Pfizer / Moderna recipients were hospitalized.
  • Of the few observed deaths that did occur (linked in time, does not mean causality) — as in any monitored population where some die of various causes over time — most were here older: The mean age was 76, IQR 66-86. No unusual pattern was seen.
  • Important notes: A.) Also other vaccines show a small increase in deaths close to vaccination – this is expected, and possibly due to reporting bias because of intense monitoring. B.) EUAs require more intense reporting, such as of deaths, regardless of whether they can plausibly be linked to vaccination.
  • The authors write: “Safety monitoring of COVID-19 vaccines has been the most comprehensive in US history and has used established systems, including the Vaccine Safety Datalink (VSD), VAERS, and a new system, v-safe, developed specifically for monitoring COVID-19 vaccine safety“
  • Based on a similarly high number of administered doses (192 million), the myocarditis rate was recently also confirmed to be within the range reported earlier, ie up to ~1 case / 10 000 doses, in a study by Oster and colleagues: Out of the 826 monitored vaccine-associated myocarditis cases, none required the most intense treatment, such as ECMO or heart transplantation.
  • This low rate can be compared with traditional myocarditis, which is often virally induced, where ~6-16% of children seem to require heart transplants.
  • New CDC VAERS-based data reports that the vaccine-associated myocarditis risk was much lower for the 3rd vaccine dose (~11 cases per 3rd vaccine dose), compared with that seen after the 2nd vaccine dose (~71 per million 2nd doses), in the high-risk 12-17-year-old group.
  • Earlier data has found that SARS-CoV-2 in most cases carries a higher risk of myocarditis (which is described as more severe vs. that associated with vaccines). The virus also increases the risk of various other cardiac & other serious conditions. And in their prior study, Al-Aly and colleagues found many risks were higher due to COVID-19 vs after the flu (granted not all flu seasons/viruses are the same). This was also seen in the studied by Taquet and colleagues (which I also describe in my earlier blog post).
  • SARS-CoV-2 also seems to increase the risk of cognitive decline & a reduction in brain matter (foremost in olfactory brain regions) at least in middle aged individuals, according to a new study in Nature. Based on an increasing amount of data, vaccines most likely reduce these risks in breakthrough infections.
For information on the infection fatality rate (IFR) prior to vaccine rollout, please read e.g. this thread here. Especially the Delta variant increased severity/IFR, and Omicron lowered it, possibly to around the wild type level). Long term effects of Omicron are however still mostly unknown, such as the impact on cardiac or CNS health). These long term effects may also differ with new emerging variants.
 
Next, we turn to how Omicron hit Hong Kong, starting with this revealing analysis from the Financial Times:
Screenshot from https://twitter.com/jburnmurdoch/status/1503420660869214213

2. COVID-19 case fatality rate during Omicron in Hong Kong surpasses the pre vaccine era in England

This is not a peer-reviewed analysis in a scientific journal, but data analysts at the Financial Times have estimated that the mortality of COVID-19 may now be ~40 times lower than before vaccine rollout. Most of that change is thanks to the initial vaccine rollout (~11 fold reduction), but boosters and the Omicron variant has also reduced the infection fatality rate (IFR).
 
However, at the same time, Hong Kong just recently soared to the highest COVID-19 death rates worldwide: The case fatality rate was >5% and the death rate was at 25 per 100 000 individuals. So this demonstrated that Omicron is not just a “mild” disease when it hits a vulnerable, unvaccinated population.
  • When Omicron hit Hong Kong, a whopping ~66% of the vulnerable 80+ population were unvaccinated. Compared with ~2% in New Zealand. Hong Kong saw a 4.7% case fatality rate, whereas it was only ~0.1% in the well-vaccinated New Zealand. So Hong Kong actually has recently had a higher case fatality rate than England did at its 2020 peak, even though we are now 2 years into the pandemic. Over 90% of those who recently died due to COVID-19 in Hong Kong were not fully vaccinated.
  • Hong Kong has primarily used the inactivated (“traditional”) COVID-19 vaccine Sinovac. After 2 doses, protection against severe Omicron has been observed to be lower (~74%), compared with 2 doses of the the Pfizer vaccine (~89%), according to a recent preprint study. However, these estimates are higher than what has been reported based on some earlier data, e.g. from UKHSA (~50-70% vs. severe Omicron after 2 doses), but the data are consistent with preliminary Qatari data on mRNA vaccine effectiveness against Omicron.
  • In any case, protection against severe COVID-19 in those vaccinated with Sinovac increased considerably after the 3rd vaccine doses (to ~98%). This level was similar to that offered by the 3rd dose of the Pfizer mRNA vaccine, in that same study.
  • At the same time, another analysis – published in the Lancet – has once more found that Omicrion is – relatively seen – less severe than the Delta variant. This was based on 1.5 million cases. The hazard ratio for hospital admission was 0.3 for Omicron compared with Delta cases — a 70% risk reduction.
    • The analysis also found that prior infection offered about as much protection as a) two doses of the AstraZeneca vaccine, or b) as one Pfizer or Moderna vaccine doses (HR ~0.55), against hospitalization due to the Omicron variant. After a booster (i.e., any combination of 3 vaccine doses), vaccines consistently reduced the risk of hospital admission by 70% or more, compared with unvaccinated cases.
    • The article also points out the important observation that Alpha and the subsequent Delta variant both seemed to increased the risk of hospitalization. So Omicron has brought the average severity down, when compared with the preceding Delta variant — but this is again a relative comparison: According to several assessments, the Omicron variant is therefore as severe as the original variant of SARS-CoV-2.

The screenshot below, from the Lancet article by Nyberg et al., shows the risk reduction for hospitalization for vaccinated vs. unvaccinated cases, in cases with Delta or Omicron. The hazard ratio is essentially 1-vaccine effectiveness:

Figure 3 screenshot, Nyberg et al., Lancet 2022 DOI https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00462-7

3. SARS-CoV-2, but not the mRNA COVID-19 vaccines, increased the risk of cardiac and all-cause deaths in 12-29-year-olds

A new preprint analysis from England, by Nafilyan et al., compared the risk of cardiac death and all-cause death from COVID-19 and the COVID-19 vaccine, among those aged 12-29 years.
 
They found that the vaccines either decreased (week 0-1) or did not change (week 2-6) the risk of cardiac or all-cause death (the early decrease is most likely due to the so-called healthy vaccinee effect). The six-week period is a useful period given how soon after administration vaccine side effects typically appear (usually within six weeks).
  • In contrast, COVID-19 in unvaccinated individuals increased the risk of cardiac and all-cause deaths, by factor 4.4-6 in the first 6 weeks after an infection (compared with the baseline period). In the first week after an infection, the risk for cardiac-related deaths was 15 fold higher in those infected but not vaccinated.
  • This was based on 212 all-cause deaths after SARS-CoV-2 and 585 deaths after COVID-19 vaccination, and looked at those who died within 12 weeks. The data for deaths after infection included those who died starting from Sep 2020, as that is when mass testing started (and again, Omicron carries a similar severity to the first variant, WA-1/2020, of SARS-CoV-2). Vaccinated cases were examined for the period December 2020 to February 2022.
  • The method used here for the analysis is called a self controlled case series, where comparisons are made within individuals. This eliminates time-invariant confounding (such as gender and education level), and was specifically developed to assess vaccine safety. This is a design suitable for situations where for example most of the population has already received a treatment (such as a vaccine), and appropriate control groups are lacking, or may differ from the treatment (i.e., here vaccinated) group.
  • Relevant to the above preprint analysis, a new CDC safety analysis based on monitoring of those age 12-17, found that the risk of myocarditis seems lower with the 3rd mRNA COVID-19 vaccine dose (recommended in the U.S. to those age 12-17): The rate was ~11 cases per million doses, compared with ~71 cases per million doses for the 2nd Pfizer mRNA COVID-19 vaccine dose.
screenshot of figure 2-3, from Nafilyan et al DOI 10.1101-2022.03.22.22272775

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD, docent i medicinsk cellbiologi

 

Read more →

Lägre smittsamma virusnivåer hos vaccinerade individer som smittades med Delta-varianten

I första delen går jag igenom en ny preprintstudie kring hur vaccinerade jämfört med ovaccinerade tycks ha lägre och mindre varaktiga smittsamma virusnivåer, i de fall de fick en infektion med Delta-varianten. Denna (ännu preliminära) analys var gjord med en metod som tillåter faktisk kvantifiering av smittsamma virusnivåer.

Resultaten stämmer överens med ett flertal andra studier som också finner att virusnivåerna går ner fortare hos vaccinerade jämfört med ovaccinerade som smittas. Det finns även preliminära resultat för att vaccinerade (särskilt med 3 doser) som smittas, i lägre grad riskerar smitta andra under Omicron-perioden, även om denna effekt enligt vaccineffekt-data, avtar påtagligt över tid.

I en andra del går jag igenom olika egenskaper för Omicron-varianten, och sätter det i relation till hur vissa karantän- och isoleringsregler har ändrats (t.ex. vilka dagar efter symptomdebut man kan odla smittsamt virus). Därtill diskuteras några tidigare studier om rollen för presymptomatisk smitta.

1. Vaccinerade individer smittade med Delta-varianten hade mer sällan smittsamt virus och hade lägre smittsamma virusnivåer

I en ny preprintstudie av Puhach et al. studerades prover från 118 individer som smittats före varianterna uppstod (“pre-VOC”), 127 smittade med Delta-varianten, samt 121 vaccinerade individer som fått genombrottsinfektion med Delta. Därtill ingick 18 genombrottsfall med Omicron-varianten. Alla individer hade drabbats av milda symptom. Det som är unikt i denna studie är att de använde en av de standardmetoder som finns för att faktiskt kunna kvantifiera smittsamma virusnivåer från tagna patientprover (här använde de så kallad “focus forming assay“; den andra metoden för att beräkna smittsam virustiter är viral plaque assays).

Puhach et al. fann att även om högre virusnivåer uppmättes för infektioner med SARS-CoV-2 före varianterna (såsom Delta) uppstod (4.5x), så medförde Delta-varianten högre nivåer av odlingsbart (infektiöst) virus, med faktor 3.23. Samtidigt var virusnivåerna (här mättes ej odlingsbart virus) desamma för Delta och Omicron.

Studien visade att även virusmängder mätta med PCR bara svagt korrelerade med om patientprover var smittsamma eller inte (korrelationsvärde ~0.1 till ~0.4). I studien hade de lyckats kvantifiera virusmängderna i 84-92% av isolaten.

  • Liksom flera tidigare studier (länkade nedan) gick även virusnivåerna ner mycket snabbare hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer (se länkar nedan).
  • Det viktigaste fyndet (se skärmdumpen nedan) var dock att vaccinerade kontra ovaccinerade individer, som hade smittats med Delta-varianten, hade betydligt lägre frekvens av smittsamma prover, och även lägre nivåer av smittsamt virus – med faktor 4.8 (utifrån PCR-nivå, faktor 2.5). Dvs. med den betydligt viktigare nivån, infektiösa virusnivåer, så var nivån betydligt lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer. När de sen gjorde om analysen utifrån ålder, kön och dagar sen symptomdebut, så var de infektiösa virusnivåerna 9.3 gånger lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer.

En viktig aspekt här var att de alltså även redovisade och kunde justera dessa data fördelat på dagar sen symptomdebut:

  • Här såg de att virusnivåerna – inklusive kvantifieringen av de smittsamma – var lägre för vaccinerade särskilt kring dag 4-5 efter symptomdebut (se panel B-C nedan). Detta skulle stämma övrens med att vaccinerade individer snabbare kan hämma aktiv virusutsöndring, och förblir smittsamma under färre dagar.
  • Viktigt att notera är dock att vid 5 dagar efter symptomdebut, så var fortfarande ~54% av de vaccinerades prover smittsamma. Men det kan då jämföras med runt 84% av de ovaccinerades prover. Detta är dock viktigt utifrån isoleringstider (mer om det i senare del av inlägget), som nyligen ändrats i flera länder, inklusive i Sverige, i och med Omicrons omfattande smittspridning. Det är även relevant utifrån annan data om tidpunkten för när Omicronsmitta kanske når maximala virusnivåer (dock finns där enbart data utifrån PCR-analyser), enligt min beskrivning längre ner.

För denna senare analys är det värt att nämna att individerna var matchade för ålder och könsfödelning, samt att nästan alla hade vaccinerats med Pfizers och Modernas mRNA-vaccin. Snittiden till genombrottsinfektionen var här nära 3 månader (80 dagar). Utifrån annan data (se t.ex. här) så kan man tänka sig att genombrottsinfektioner/reinfektioner som inträffar längre tid från senaste given dos (eller infektion) ökar chansen att kunna isolera smittsamt virus från en vaccinerad individ. De gjorde dock en korrelationsanalys för detta och såg ingen sådan korrelation. En annan styrka i analysen är att de bara inkluderade prover med CT-värden <27, något som därmed bör ha minskat risken för falskt negativa prover, och begränsat analysen till de som enligt andra mått är mer sannolika att ev. kunna vara smittsamma.

En aspekt vad gäller jämförelsen av virusnivåer mellan varianterna, är att de för tidigare prover givetvis har behövt frysa dem. Detta kan ha påverkat hur viabla virusen senare var, men rätt hanterat klarar virus att frysas och tinas flera gånger.

Detta är för övrigt från några av samma forskare som redan i april 2020 kunde visa att man kan odla virus från barns luftvägsprover, i samma utsträckning som från vuxna (se gärna min tidigare sammanställning här).

Sammantaget överensstämmer resultaten med att Delta-varianten var mer smittsam, samt att vaccinet åtminstone i viss grad skyddar mot överföring av smitta (som man även funnit är fallet under både Delta och Omicron, åtminstone i månaderna efter vaccinering – se Allen et al., Shamier et al., Lyngse et al. samt de Gier et al.). Även en dansk preprintstudie indikerar att vaccinerade (särskilt 3-dosvaccinerade) individer även under Omicron har lägre risk för vidareföring av smitta i hushållet, jämfört med ovaccinerade. Observera att denna riskreducering inte observerades rakt igenom, förutom för de vaccinerade med 3-doser. Därtill tycks effekten utifrån vaccineffektdata, avta över tid räknat från senaste vaccinationstillfället (se även denna sammanställning).

Den nya preprintstudien av Puhach et al. belyser också att i de fall man inte funnit att vaccinet ger visst skydd mot överföring i hushåll, så kan det också delvis bero på att beteendet kan ha påverkats hos vaccinerade (då åt ett mer oförsiktigt håll), medan dessa lab-studier är oberoende av sådana skillnader i beteende (belyser också därmed vikten av att informera korrekt om att vaccinen kan minska riskerna, med olika mycket beroende på utfall/parameter).

Nedan skärmdump från Puhach et al., (medRxiv 2021 DOI 10.1101/2022.01.10.22269010). Visar i översta panelen att både avseende virusmängd mätt med PCR, samt utifrån smittsamma virusmängder, så har vaccinerade (blåa) individer lägre nivåer än ovaccinerade (röda) individer.

Screenshot Puhach et al. medRxiv 2021 DOI 10.1101-2022.01.10.22269010

2. Virusnivåerna i relation till symptomdebut för Omicron, samt om tiden för karantän och isolering för att minimera smittsamhet

Vad gäller Omicron har man för övrigt funnit att virusnivåerna kan nå sin högsta fas senare, jämfört med tidigare varianter, i relation till symptomdebut. Eventuellt kan resultatet dock påverkas av att man i den nya preprintstudien framförallt undersökte vaccinerade individer: Vaccinerade individer kan spekuleras snabbare får ett cytokinpåslag, som ger snabbare symptomdebut (ev. kortare inkubationstid) vid exponering för SARS-CoV-2.

Som jag har beskrivit tidigare, ser man emellertid att vaccinerade vid eventuell smitta har symptom en kortare tid jämfört med ovaccinerade (jag har beskrivit detta för tidigare varianter i detta tidigare inlägg).

Den japanska preprintstudien från National Institute of Infectious Diseases, analyserade data utifrån 83 prover, från 21 fall (19 vaccinerade och 2 ovaccinerade; 17 milda & 4 asymptomatiska fall). I relation till symptomdebut, fann de att virusnivåerna var som högst efter 3-6 dagar (se skärmdumpen längre ner), för att sedan gå ner påtagligt fram till dag 10. Inga smittsamma (viabla) isolat kunde detekteras mer än 10 dagar från symptomdebut (denna senare punkt stämmer därmed i stort sett med många tidigare studier). Dock är urvalet mindre här, så resultaten kan vara skeva i förhållande till hur det ser ut för den bredare befolkningen.

I ovanstående preprintstudie var emellertid 11-19% av de prover som togs mellan dag 6 och 9 efter symptomdebut, fortfarande smittsamma virusprover (~19% hos de symptomatiska individerna). Modellering har nyligen gjorts – men utifrån data före Omicron – som beräknade att efter 5 dagar (dvs. motsvarar CDC:s nya isolerings-rekommendation), så är fortfarande 1 av 3 (31%) smittsamma. I stället är fortfarande 16% smittsamma efter 7 dagar räknat från symptomdebut.

Om man i stället lade till ett krav på två negativa antigentest vid dag 7, så kunde man då få ner andelen smittsamma till 5% (antigentest är en bra prediktor på hur länge man kan isolera viabelt virus).

I viss kontrast mot ovanstående data – som stöd för att man oftast inte är smittsam mer än 10 dagar – kan man i stället ta en preprintstudie av Hay et al., där prover tagit på amerikanska NBA-spelare. Den har visserligen bara använt qPCR för att mäta virusnivåerna, men man såg då att bland regelbundet testade individer (så att man t.ex. kunde detektera när de blev positiva), räknat 5 dagar efter ett positivt svar, så låg ~50% fortfarande på virusnivåer som skulle kunna vara smittsamma (CT värde < 30). Dock är det en relativ hög virusnivå som inte behöver innebära att man är mycket smittsam.

I en annan grupp (70 individer) som testades mindre regelbundet så hade ~40% fortfarande höga virusnivåer vid dag 5. Däremot hade inga en så hög virusnivå efter 11 dagar, och deras data tydde på att virusnivåerna är förhöjda en kortare tid vid Omicron (~9.9 dagar) kontra Delta (~10.9 dagar), samt att virusnivåerna – utifrån CT-värden – var något lägre. Men det senare är därmed en sämre analys än föregående analys av Puhach et al., där man kvantifierade virusmängden i focus forming assays. Därtill hade den senare analysen inte justerat för deltagarnas serostatus (ev. tidigare infektioner) samt vaccinationer – sådan data ska tillkomma senare anger de.

Även om man alltså i sociala medier ser många testa positiv på antigentester i många dagar, med Omicron, så går dock meningarna lite isär kring hur man ska tolka eller agera utifrån testpositivitet (med antigentest) som dröjer sig kvar mer än 10 dagar. Vissa har förordat dagliga antigentest (om det vore tillgängligt).

Tidigare studier har indikerat att det från milda SARS-CoV-2-infektioner, i de flesta fall, har varit svårt att isolera smittsamt virus efter mer än 8-10 dagar från symptomdebut, samt mer än några dagar före symptomdebut (se t.ex. Arons et al. i NEJM, från maj 2020, samt Wölfel et al., i Nature, från april 2020). Därför hade CDC och många andra länder 10 dagars isolering från symptomdebut eller positivt test (initialt hade många länder såsom USA, med 14 dagars karantän). Sverige har tidigare kört med en 7 dagars lång isolering, med symptominriktad förbättring på slutet.

Vissa experter anser dock nu – när man har (bättre) tillgång till antigentest – att man ska stanna hemma tills man är helt negativ på antigentest. Positivt svar på dessa tester motsvarar relativt väl sannolikheten att kunna odla smittsamt virus. På grund av Omicrons utbredda smitta har man behövt värdera om man kan korta karantän-/isoleringstiden ytterligare, såsom CDC och nyligen Folkhäslomyndigheten gjorde, I Sverige kortades nyligen denna tid till 5 dagar, inklusive en sen tidigare 48 timmars feberfri period på slutet.

CDC kortade ner perioden till 5 dagars isolering/karantän – för vissa subgrupper – i slutet av december. Detta gjordes framförallt för att kunna minimera samhällspåverkan utifrån utbredd möjlig samtidig frånvaro av vissa essentiella yrkeskategorier. Däremot omfattades de som t.ex. nyligen fått en 2:a mRNA-vaccindos, eller en boosterdos inte av karantän efter en exponering för någon smittad (men de skulle ändå bara munskydd i 10 dagar).

Den mer säkra riktlinje som diskuterats vad avser testning, har varit två negativa tester inom 24 timmar. CDC har som alternativ ett negativt antigentest efter 5 dagars karantän samt vid isolering. De anger också att man kan förbättra säkerheten genom att ta två antigentest (med 24-48 timmars mellanrum). För övrigt anger t.ex. här CDC att man vid negativt test efter 5 dagars karantän eller isolering, fortfarande ska bära en välfungerande mask/andningsskydd, tills 10 dagar har gått från insjuknandet (masker, och numera än mer andningsskydd av typen N95, används fortfarande brett i många delar av USA, framförallt inomhus men även utomhus i kalla delar/tider).

  • På denna punkt tycks därtill allt fler sjukhus landa i att man t.ex. vid vård av COVID-19-patienter ska kräva minst FFP2 (eller FFP3)-andningsskydd. T.ex. har man nyligen ändrat till FFP3-krav i Storbritannien vid t.ex. vård av misstänka COVID-19-patienter, då man också anger att SARS-CoV-2 smittas till hög grad via den luftburna vägen.

Däremot är det ännu okänt hur virusnivåerna för Omicronvarianten ser ut i relation till tiden före symptomdebut. Som jag har beskrivit tidigare har man sen tidigt under 2020 funnit att virusnivåerna är högst precis före (eller precis vid) symptomdebut. Se t.ex. denna studie av He et al. i Nature Medicine (april 2020; sammanfattad tillsammans med annan liknande studiedata här samt här).

T.ex. har flera studier funnit högst virusnivåer strax före symptomdebut. I sammanhanget har därtill den tidigare dominanta Delta-varianten beräknats ge än mer presymptomatisk smitta (högst virusmängd ~2 dagar före symptomdebut; ~74% presymptomatisk smitta – denna andel varierar givetvis beroende på en rad betingelser).

Att Delta liksom tidigare varianter medförde hög andel presymptomatisk smitta, stöds även av följande studie av Zhang et al. (2021), som beräknat att ~65% av smittan sker presymptomatiskt.

Nedan data från japanska National Institute of Infectious Diseases, som visar att i relation till symptomdebut, var virusnivåerna som högst efter 3-6 dagar, vid en Omicroninfektion och mätt med PCR:

From "Active epidemiological investigation on SARS-CoV-2 infection caused by Omicron variant (Pango lineage B.1.1.529) in Japan: preliminary report on infectious period

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, Ph.D., Docent i medicinsk cellbiologi

Read more →