Menu Close

Category: Vaccine

Lovande preliminär antikroppsdata för mixing – heterolog prime-boosting – av AstraZenecas & Pfizers vaccin

I dagarna har vad som tycks vara den första immunologiska datan för heterolog prime boosting kommit: Spansk data från studien CombivacS, med några hundra deltagare, visar att en dos av AstraZenecas vaccin, följt av en dos av Pfizers vaccin, ger en mycket påtaglig stegring av neutraliserande antikroppar – en ökning med faktor 42-150, beroende på undersökt antigen. Än saknas dock så kallad effectiveness-data för denna typ av kombination. En längre beskrivning följer nedan.

Denna studie heter CombivacS (dvs. ej samma som engelska studierna COM-COV1/2), och omfattar deltagare som är yngre än 60 år gamla. Det är en randomiserad fas 2-studie där fem spanska sjukhus ingår. Deltagarna tycks i sin helhet komma att följas i över ett år.
  • De rekryterade 663 deltagare som fått en första dos AstraZeneca. Två tredjedelar slumpades till att få Pfizers vaccin, 8 veckor efter den första dosen. En kontrollgrupp fick inget vaccin som booster (dvs. avvaktade).
  • Forskarna fann att kontrolldeltagarna inte uppvisade förändringar över tid i deras antikroppar, uppvisade de som fått Pfizers vaccin som andrados 123 till 150 gånger högre nivåer av antikroppar (räknat 7 respektive 14 dagar efter boosterdosen). Antikropparna mot receptorbindande domänen (RbD) ökade alltså från 58 till 9102. Mot hela trimeriska spike-proteinet ökade nivåerna från 82 till 3430 enheter – faktor ~42.
  • Kombinationen av olika vaccin gav också sju gånger högre neutralisering mot SARS-CoV-2, att jämföra med 3 gånger högre neutralisering som setts tidigare efter andra dosen av AstraZenecas vaccin.
  • De ska även ha följt biverkningar (se även nedan) som inte tytt på att några har fått reaktioner som krävt medicinsk undersökning eller sjukhusvård. T.ex. var huvudvärk (44%), obehag (41%), frossa (25%), milt illamående (11%) och feber (2.5%) vanligt.
  • Datan ska ha undersökts av en oberoende data safety monitoring board, dvs. ett standardiserat säkerhetsförfarande för bland annat läkemedelsstudier, där man kan tänka sig att en eventuell risk för deltagare kan föreligga och därför av säkerhetsskäl bör bevaka studiedatan noggrant under studiens gång.
  • Nyligen kom också tidig data från studien COM-COV – samt en tysk pågående studie – som båda indikerar att säkerheten tycks god när man kombinerar AstraZeneca och Pfizer i någon ordning för dos 1 och 2, utifrån data i bland annat The Lancet Infectious Diseases. Här väntas dock immunologisk data först i juni.
  • Lite kopplat till denna studie, har en preprintstudie om biverkningar kommit för SputnikV (som faktiskt är ett heterologt prime-boost-vaccin, då man har olika serotyper av adenovirus för prime och boosterdosen). De observerade att de som hade någon typ av biverkningar vid den andra dosen, hade högre sannolikhet för att uppleva biverkningar efter den första dosen (givetvis självrapporterat, så det kan finnas bias – men kan vara intressant för att förstå interindividuella skillnader i risken för biverkningar).
Dessvärre är ovanstående resultat från studien CombivacS bara presenterat online på spanska den 18:e maj. De flesta av resultaten är tagna från den presentationen (då preprint-data saknas). Därtill saknas ju viktiga kontrollgrupper (dvs. de som fått två doser av AstraZenecas vaccin eller först Pfizer och sen AstraZenecas vaccin).
 
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare

 

isciii.es 18-05-2021
Read more →

Impact of variant B.1.617 on infection- and vaccine-induced antibody-mediated immunity

Antibodies generated by an mRNA vaccine (Pfizer’s BNT162b2) are not that adversely affected by the new Indian-identified SARS-CoV-2 variant B.1.617. The title of a new preprint may perhaps lead one to believe otherwise:
 
The title of the new preprint by Hoffmann et al. is “SARS-CoV-2 variant B.1.617 is resistant to Bamlanivimab and evades antibodies induced by infection and vaccination”, and in the discussion they claim “moderate evasion of antibodies induced by infection and Comirnaty/BNT162b2 vaccination was obtained”. As described below, there does however not seem to be a very notable degree of evasion (not more than e.g. from variant B.1.1.7), and this is supported by other studies and reports as well (see further down).
 
What the new preprints finds (note, a preprint is still not externally peer-reviewed):
  • The effect of the monoclonal antibody Bamlanivimab is adversely impacted, but that is already the case with several other variants (for such details, see my earlier overview here, and this Nature study). That’s why antibody cocktails, i.e. combinations, of monoclonal antibodies now have to be used (which anyways makes sense in order to reduce the risk of evolution of resistance against a single antibody
  • As can be seen in the preprint, once more, it is B.1.351 (the South Africa-identified variant) that is the worrying variant for vaccine-generated antibodies. But new data is shedding light on how worried we may (not) have to be about B.1.351 (see section below figure).
  • The figure below from the preprint by Hoffmann et al. shows that there is a circa 6 to 11-fold drop in neutralization activity against B.1.351, while the drop is only 2-3x against the Indian variant B.1.617 (which is an in vitro-based drop similar to that seen against variant B.1.1.7, against which we now know that Pfizer’s vaccine is highly effective; as also demonstrated by the new NEJM study described below)
Hoffmann et al. medRxiv Preprint 2021. 10.1101/2021.05.04.442663

However, vis-à-vis B.1.351 and vaccine-mediated protection, new data from Qatar in New England Journal of Medicine shows real-world data for how effective Pfizer’s mRNA vaccine is against that variant. So this means that we may not have to be worried if we are vaccinated with two full doses, and especially not against B.1.617, as this is far less troublesome for the vaccines (based on the above and below in vitro data).

The new Qatar data by Abu-Raddad et al. (2021) shows:

  • Around 72-75% against all forms of SARS-CoV-2 infections (any documented infection) caused by B.1.351, when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s vaccine (protection even higher against B.1.1.7: 87-90%).
  • 97.4-100% protection against severe, critical or fatal disease caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (97.4% when all variants were considered; so technically even higher against B.1.351  specifically), when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s mRNA vaccine.

However, once more, the Qatar vaccine analysis shows how incomplete protection is after only the 1st dose of the vaccines:

  • The corresponding numbers were ~17 and (!) 0-39% protection against all and severe/critical/fatal forms of B.1.351, respectively, after a single dose of Pfizer’s vaccine.

As a side note, even India’s inactivated COVID-19 vaccine (which many would probably argue is a vaccine inferior to the mRNA vaccines, at least given that it is not proven to the same extent in published studies), seems to be able to neutralize B.1.617 quite effectively. See this preprint by Yadav et al.

Thus, at least the parental B.1.617 variant does not seem to be that worrying. The subvariant B.1.617.2 may be worrying, but it does not seem to cause severe disease when you are vaccinated, preliminary data for that comes from England with AstraZeneca’s vaccine (thread here).

Finally, unpublished in vitro studies also show that the variant B.1.617 actually has a combination of mutations (L452R+E484Q) that may make it less prone to evade vaccine antibodies (again, this is not even published, but comes from a well-known lab), see the screenshot below from that Twitter thread.

As can be seen below, the mutation E484K (which for instance occurs in variant B.1.351, but not in B.1.617, produces a far greater drop in neutralization activity, as has been demonstrated in numerous studies). Yet again, as indicated above, real-world data shows that Pfizer’s mRNA vaccine at least is effective against this variant. Pfizer’s own data also indicates such preserved protection against COVID-19 caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (unpublished data announced as a press release).

GuptaR_Lab B1617 preliminary findings (unpublished)
Read more →

Möjliga mekanismer funna för mycket ovanliga fall av trombocytopeni kopplad till vaccination med AstraZenecas vaccin

Patientfall med en bild liknande heparininducerad trombocytopeni (HIT) associerad till vaccination – “vaccine-associerad protrombotisk immun trombocytopeni” (VAPIT) beskrivs nu i en tyskösterikisk preprintstudie. Totalt beskrivs nio fall. Notera att dessa fall är mycket ovanliga och har bara associerats till AstraZenecas vaccin, därtill är mekanismen ej helt fastlagd. Europeiska läkemedelmyndigheten (EMA) bedömer fortfarande att nyttan med vaccinet överväger riskerna (mer om det nedan).
 
 

1. Ett tillstånd som liknar heparininducerad trombocytopeni (HIT) observeras i sällsynta fall hos de som fått AstraZenecas vaccin – innebär att sannolikt effektiv behandling finns

I den nya preprintstudien om HIT / VIPIT beskrivs 9 patienter från Tyskland och Österrike. Åldern var 22-49 (medel 36) och 8 var kvinnor.
  • Två patienter hade preexisterande autoimmuna sjukdomar (demyeliniserande sjukdom respektive antifosfolipidantikroppar). Två patienter hade underliggande koagulationsstörningar (von WIllebrand respektive ospecifierad störning).
  • Patienterna hade i snitt ett trombocytantal (blodplättar) på 29 * 10^9/L (9-100) och uppvisade tromboser 4-16 dagar efter vaccination: sju fick central ventrombos (CVT), en fick lungemboli, en fick splanknisk ventrombos och CVT.
  • Ingen hade fått heparin före detta tillstånd, och fyra dog. En av de som dog hade underliggande autoimmun sjukdom. När texten skrevs hade övriga fyra av övriga fem skrivits ut från sjukhuset, och en var fortfarande kvar på sjukhus.
  • De testade trombocyter från friska in vitro, tillsammans med serum från fyra patienter som utvecklade både tromboser och trombocytopeni, samt från 20 friska kontroller. De lade till olika faktorer (se figuren nedan).
  • Bara patienternas serum aktiverade trombocyterna, tillsammans med faktorn PF4 (3 fall) eller spätt vaccin, samt i ett fall med enbart heparin (reviparin).
  • Av de friska kontrollerna, kan man se i högra delen av bilden att ingen hade serum som fick trombocyterna att aktiveras, inte heller med tillägg av AstraZenecas vaccin (AZD1222), eller ens om trombocyterna förinkuberats med spätt AZD1222. De anger även att friska kontroller som fått AstraZenecas vaccin, inte hade trombocyter som aktiverades.
  • De patienter som dog var alla (enligt abstraktet, svårt att utläsa från resultatdelen) positiva för anti-PF4/heparin-antikroppar och hade trombocyter som hämmades av Fc-receptorbindande antikroppar och intravenös immunoglobulin (IVIG) – det senare är en möjlig terapi vid dessa fall (mer om det nedan).
  • Tyvärr är metoddelen ganska fattig och svårtolkad (det anges t.ex. inte vilka av patienterna som de använde för att testa serumet för antikroppar).
Platelet reaction times
Vid tillståndet HIT finns antikroppar som känner igen komplexet PF4 (en trombocytfaktor) och heparin. Vid HIT bildas därmed immunkomplex av PF4/Heparin som binder till trombocyter och monocyters Fc-receptorer, vilket ger överdriven (patologisk) koagulation. HIT brukar vara en differentialdiagnos vid trombocytopeni efter heparinbehandling (vanligare efter ofraktionerad heparinbehandling, se här).
 
I diskussionsdelen nämner de hur andra utlösande faktorer finns för Heparininducerad trombocytopeni (HIT), såsom vad som beskrivs som spontant, men som kanske utlöses efter triggers som infektioner eller kirurgi. De anger att de inte kan veta om det är den inflammatoriska reaktionen från vaccinering, eller vaccinet i sig, som triggar bildandet av antikroppar mot trombocyterna.
 
De beskriver hur analysen för enzyme-immunoassay:n för HIT är vitt tillgänglig men att ett positivt svar inte behöver betyda att det finns patologiska antikroppar, särskilt om svaret är svårtolkat  vagt. Författarna tycker att man ska kalla det observerade tillståndet för “vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia” (VIPIT).
 
Andra, t.ex. de på podcasten TWiV, tycker man pga. osäker mekanistisk koppling, ska kalla tillståndet vaccine-associated prothrombotic immune thrombocytopenia” (VAPIT).
 
De rekommenderar vidare att man ska använda icke-heparinbaserad antikoagulantia för dessa fall (rivaroxaban, apixaban) i frånvaro av säkerhetsdata (och då ett fall hade trombocyter som reagerade på heparin). Därtill förespråkar de användning av IVIG utifrån att deras in vitro-data tyder på att det hämmade aktiveringen av trombocyter (se femte linjen från vänster nere i bilden).
  • Sen tidigare finns det stöd för IVIG-behandling av HIT
  • Här finns en utförlig guide för prevention och behandling av HIT.
  • Länder på flera kontinenter har infört åldersrestriktioner (>55) för AstraZenecas vaccin, t.ex. även i Kanada. Tyskland begränsade vaccinet till de >60 år. I Sverige får vaccinet nu ges till de över 65 år
  • För mer information om AstraZenecas studier, och andra länkar, se t.ex. på min blogg finns några av dessa som inlägg, t.ex. här om biverkingar och här om deras kliniska effektstudier.
  • Science har haft först en och sen en uppdaterad genomgång. På TWiV diskuterar de hur vaccinet också bedöms vara säkert, och att de tyska fynden innebär att man nu vet hur man kan identifiera fallen och behandla dem (jämfört i vissa fall med de anafylaktiska reaktionerna som kan ses efter mRNA-vaccinen – där är dock incidensen enligt uppdaterade analyser ~2-5 per miljon doser; se mina tidigare inlägg).
  • EMA bedömer (uppdaterad 7/4) att nyttan med AstraZenecas vaccin överväger riskerna för ovanstående ovanliga tillstånd. Lite mer om deras analys i denna tråd. EMA
  • Storbritanniens Expert Haematology Panel (EHP) har släppt ett dokument om hur man diagnosticerar och behandlar denna typ av biverkan efter vaccinering mot COVID-19.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →