Menu Close

Author: Jonathan Cedernaes

Sleep and circadian researcher, at Northwestern University in Chicago and Uppsala University in Sweden. Views expressed here do not represent those of my employer. Side interest in dissemination of science, right now primarily about SARS-CoV-2 and COVID-19, but still trying to focus on sleep and circadian rhythms in that context.

Effekt av inhalation av en glukokortikosteroid samt en cocktail av antikroppar mot sjukhuskrävande COVID-19 respektive smitta i samma hushåll

En mindre fas 2-studie i The Lancet finner att den inhalerade glukokortikosteroiden budesonid kan minska risken för att behöva sjukhusvård vid COVID-19. Denna behandling var högeffektiv, då endast åtta patienter behövde behandlas för att förhindra ett sjukhuskrävande fall av COVID-19.
 
Samtidigt har lovande preliminär data kommit från REGENERON, som tyder på att deras antikroppscocktail i subkutan administrationsform bl.a. reducerar risken att få COVID-19 för individer i hushåll med smittade individer. Dessa läkemedel kan ev. komplettera vaccin hos särskilt riskutsatta grupper, som ev. inte kan ta vaccin, eller som kanske riskerar en otillräcklig effekt av vaccinen (t.ex. pga. sämre immunförsvar, såsom vid immunosuppression).
 

1. Budesonid minskar risken för sjukhuskrävande COVID-19, med god behandlingseffektivitet

Den nya fas 2-studien om glukokortikoiden Budesonid (STOIC), har jämfört terapi med inhalerad budesonid, jämfört med standardvård hos vuxna. Detta inom 7 dagar från debut av milda COVID-19-symptom (hosta och feber eller anosmi (luktförlust), eller bägge).
  • Deltagare med COVID-19-symptom randomiserades (1:1) till behandlingarna; de skulle inte nyligen (<7 dagar) ha behandlats med inhalerade/systemiska glukokortikosteroider. Patienterna utgjordes av 56-59% kvinnor i respektive grupp, med ålder 44-46 (IQR 19-79) och BMI ~26-27 kg/m2.
  • 14-16% hade tidigare astma, 4-6% diabetes, 9% kardiovaskulär sjukdom och 94% kunde bekräftas ha drabbats av COVID-19.
  • De kunde verifiera att 94% av deltagarna i respektive grupp hade smittats av SARS-CoV-2 (med hjälp av RT-PCR).
  • I hemmet bedömdes patienterna efter inkludering vid dag 0, 7 och 14 av en sjuksköterska, och fick utrustning för att även mäta kroppstemperaturen.
  • Budesonid gavs 800 µg x 2 per dag tills symptomen upphörde. Behandlingen gavs i snitt 7 dagar (IQR 4-10).
  • Primära utfallet var akutvårdsbesök för COVID-19, inklusive sjukhusinlägging. Sekundärmått var bl.a. klinisk tid till återhämtning, SpO2 och och virusmängd. Tanken var egentligen att ha 199 deltagare per grupp, men bl.a. med tanke på stundande vaccinering så bedömdes en mindre slutlig studiekohort i stället av oberoende statistiker, och fann att den insamlade datan redan då var robust.
  • Av 167 bedömda deltagare randomiserades 146 till de två grupperna.
  • De bedömde att 8 deltagare behövde behandlas för att att förhindra försämring i COVID-19: De såg en riskreduktion för deras primärutfall på 91%. Omräknat fann de att “number needed to treat” (NNT) med budesonid var 8: för att förhindra ett fall av COVID-19-relaterad akutbesök eller inläggning på sjukhus, behövde de behandla åtta personer med budesonid.
  • Budesonid-gruppen hade en dags kortare tid för klinisk återhämtning (i median 7 kontra 8). Budesonid jämfört med standardvård ledde även till att signifikant färre personer hade självrapporterade kvarvarande symptom dag 14 (10 kontra 30%)
  • Budesonidgruppen fick därtill signifikant lägre andel dagar med feber (≥37.5°C) inom de första 2 veckorna (2 kontra 8%), och behövde därtill signifikant mindre febernedsättande (27 kontra 50%).
  • Andelen dagar med saturation ≤94% eller CT-värdet för PCR-proverna, skiljde sig inte mellan grupperna (proverna för PCR var emellertid självtagna).
  • Dock hade de som behandlades med budesonid mildare symptomskattning vid dag 28, enligt två erkända förkylnings-/influensaskalor (CCQ och FLUPro). Det senare spekulerar författarna kanske kan inverka positivt på risken för långtidscovid. Som jämförelse: I den senaste datan från nu i april från Storbritannien, uppgav 13.7% symptom ≥12 veckor räknat från deras diagnos (8 gånger högre än en kontrollgrupp)
I studien beskriver de hur det tidigt i pandemin kom rapporter om att patienter med astma och KOL (COPD) var underrepresenterade bland COVID-19 patienter som hamnade på sjukhus i Kina. Författarna antog att en anledning skulle kunna vara att de behandlades med glukokortikoider.
 
  • Dock tycks svår astma vara en riskfaktor för död i COVID-19, enligt den kanske största genomgången hittills av riskfaktorer för dödligt utfall (i Nature) Annan data som har tytt på att glukokortikosteroider kan förvärra utfall vid COVID-19, har sannolikt lidit av confounders såsom svårare sjuka (mer komorbida) patienter (studier här och här).
  • Vid just KOL och astma används som känt glukokortikosteroider för att mildra exacerbationer, varav de flesta utlöses av luftvägsinfektioner. Prehospital användning av inhalerade glukokortikosteroider kan även minska risken för svår acute respiratory distress syndrome (ARDS).
  • Därtill finns data som tyder på att användning av kortikosteroider faktiskt minskar på uttrycket av virusets entry-receptor (ACE2, åtminstone i celler i sputumprover. Annan data tyder även på att kortikosteroider kan hämma replikation av coronavirus (studier här och här).
  • Författarna av den nya studien i The Lancet jämför själva behandlingen med budesonid – med 91% effektivitet mot vad som i princip är behov av sjukhusvård – med det skydd vaccinen kan ge. Dock skyddar ju vaccinen liksom tidigare beskrivet redan mot själva infektionen med SARS-CoV-2 (dvs. både symptomatisk och asymptomatisk sjukdom), se även t.ex. denna sammanfattning).
Författarna lyfter att en styrka är att de hade relativt unga individer, varav många ändå kan/blev relativt sjuka vid COVID-19 pga. komorbiditeter såsom diabetes. Därtill är behandlingen billig och enkel att administrera, som även kan användas med god effektstorlek i låg- och medelinkomstländer. Även i höginkomstländer kan behandlingen förhoppningsvis mildra belastningen på sjukvården vid svårare samhällsspridning, och bör vara mindre känslig för varianter än vaccinen kanske är framgent.
 
Begränsningar med den nya studien är att den inte är blindad samt att den egentligen inte uppfyllde den tänkta studiestorleken. Därtill är många variabler självmätta/självskattade. Därtill tycks de ha skrivit fel i abstraktet (första utfallsmåttet skulle ordagrant annars vara sämre för budesonid; samt i princip utgör inversen av Tabell S1), och de refererar till 28 dagars symptomskattning trots att bara 14 dagars data redovisas.
 
Datan som nu publiceras i Lancet kompletterar den tidigare datan om hydrokortison från RECOVERY-studien:
  • Studien om Dexametason publicerades i NEJM (Twitter-tråd här).
  • Effekten av systemiska kortikosteroider på dödligheten i COVID-19 stödjs även av en meta-analys.
  • Dexametason är alltså det läkemedel med starkast evidens för en reduktion av risk för död, vid COVID-19.
Budesonide clinical recovery

2. Behandling med monoklonala antikroppar tycks reducera risken för SARS-CoV-2-infektion i ett hushåll där någon är smittad

Specifikt designade antikroppar som behandling mot infektion med SARS-CoV-2 (dvs. mot sjukdomen COVID-19) har använts en del kliniskt i ffa. USA. Regeneron har en antikroppscocktail – REGN-COV2 / REGEN-COV – som bl.a. president Trump behandlades med. De har haft en klinisk studie pågående om hur patienter med SARS-CoV-2 klarar sig med tillägg av deras behandling. Några av deras resultat finns att läsa i deras presentation här.
  • Regenerons monoklonala antikroppar består länge i kroppen: Deras halveringstid (REGN10933, Casirivimab & REGN10987, imdevimab) är beräknad till 24-25 respektive 18-21 dagar, så de kan ges t.ex. månadsvis (presentation här). Sådan mindre frekvent administration förenklar användning till sårbara grupper.
  • Bl.a. för att undvika problem pga. resistens, ges dessa antikroppar ofta som en cocktail, och bägge fick undantagstillstånd från FDA i november, t.ex. för de med kroniska tillstånd som ökar risken för svår COVID-19. Behandlingen kan ges på 20 min (tidigare getts intravenöst), och ges inte till de som hamnat på sjukhus pga. COVID-19.
  • I den nya datan som presenterats (ännu bara ute som press release) har de gjort en dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-studie. Totalt ingick 1505 individer (~31% hade en komorbiditet för svår COVID-19) som randomiserades till 1200 mg REGEN-COV kontra placebo inom 4 dagar från att en annan hushållsmedlem hade fått ett positivt SARS-CoV-2-test. Behandlingsdosen är därmed halva den som har godkänts för bruk.
  • En stor nyhet är att de gav behandlingen subkutant. Detta skulle underlätta behandling utanför mer avancerade sjukhusmiljöer.
  • I studien rapporterar de att behandlingen ska ha minskat risken för symptomatisk COVID-19 i hushållet med 81%, jämfört med de i placebogruppen.
  • Risken för att den icke smittade hushållsmedlemmen skulle smittas av SARS-CoV-2, minskade med 72% inom 1 vecka om de fick den aktiva behandlingen kontra placebo. Efter en vecka minskade risken med 93%.
  • Därtill minskade den aktiva behandlingen också antalet symptomatiska veckor (i snitt) från 3.2 till 1.2 veckor, och antalet veckor med hög virusmängd från 1.3 till 0.4 veckor.
  • Inga av de som fick monoklonalerna behövde sjukhusvård, däremot behövde fyra av de som fick placebo detta.
  • Biverkningar tycktes inte vanligare i den aktiva gruppen (20 kontra 29% i placebogruppen, med allvarliga hos 1% i vardera grupp).
  • Framförallt varianten B.1.351 (varianten som identifierades i Sydafrika) tros inverka negativt på många monoklonala antikroppar, troligen särskilt pga. E484K-mutationen. Dock har kombinationer av antikroppar kvar effekt mot denna variant, tycks det som (se denna sammanställning).
  • Det finns redan en mutation som gör att Regenerons cocktail REGN-COV2 inte längre tycks vara effektiv (åtminstone inte in vitro), nämligen E406W (studie i Science).
  • Eli Lily har också en kombination av monoklonaler – bamlanivimab och etesevimab – som har visat sig bl.a. reducera virusmängden vid infektion med SARS-CoV-2 vid mild-måttlig COVID-19 (studie i JAMA).
  • Preliminär fas 3-data tyder även på att Eli Lily’s behandling kan minska risken för COVID-19-relaterad sjukhusvård eller mortalitet (Press release).
  • Kostnaden för Regenerons cocktail kan uppgå till 6,500 USD, men ev. så lågt som 1250 USD
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Antibody trial
Read more →

Möjliga mekanismer funna för mycket ovanliga fall av trombocytopeni kopplad till vaccination med AstraZenecas vaccin

Patientfall med en bild liknande heparininducerad trombocytopeni (HIT) associerad till vaccination – “vaccine-associerad protrombotisk immun trombocytopeni” (VAPIT) beskrivs nu i en tyskösterikisk preprintstudie. Totalt beskrivs nio fall. Notera att dessa fall är mycket ovanliga och har bara associerats till AstraZenecas vaccin, därtill är mekanismen ej helt fastlagd. Europeiska läkemedelmyndigheten (EMA) bedömer fortfarande att nyttan med vaccinet överväger riskerna (mer om det nedan).
 
 

1. Ett tillstånd som liknar heparininducerad trombocytopeni (HIT) observeras i sällsynta fall hos de som fått AstraZenecas vaccin – innebär att sannolikt effektiv behandling finns

I den nya preprintstudien om HIT / VIPIT beskrivs 9 patienter från Tyskland och Österrike. Åldern var 22-49 (medel 36) och 8 var kvinnor.
  • Två patienter hade preexisterande autoimmuna sjukdomar (demyeliniserande sjukdom respektive antifosfolipidantikroppar). Två patienter hade underliggande koagulationsstörningar (von WIllebrand respektive ospecifierad störning).
  • Patienterna hade i snitt ett trombocytantal (blodplättar) på 29 * 10^9/L (9-100) och uppvisade tromboser 4-16 dagar efter vaccination: sju fick central ventrombos (CVT), en fick lungemboli, en fick splanknisk ventrombos och CVT.
  • Ingen hade fått heparin före detta tillstånd, och fyra dog. En av de som dog hade underliggande autoimmun sjukdom. När texten skrevs hade övriga fyra av övriga fem skrivits ut från sjukhuset, och en var fortfarande kvar på sjukhus.
  • De testade trombocyter från friska in vitro, tillsammans med serum från fyra patienter som utvecklade både tromboser och trombocytopeni, samt från 20 friska kontroller. De lade till olika faktorer (se figuren nedan).
  • Bara patienternas serum aktiverade trombocyterna, tillsammans med faktorn PF4 (3 fall) eller spätt vaccin, samt i ett fall med enbart heparin (reviparin).
  • Av de friska kontrollerna, kan man se i högra delen av bilden att ingen hade serum som fick trombocyterna att aktiveras, inte heller med tillägg av AstraZenecas vaccin (AZD1222), eller ens om trombocyterna förinkuberats med spätt AZD1222. De anger även att friska kontroller som fått AstraZenecas vaccin, inte hade trombocyter som aktiverades.
  • De patienter som dog var alla (enligt abstraktet, svårt att utläsa från resultatdelen) positiva för anti-PF4/heparin-antikroppar och hade trombocyter som hämmades av Fc-receptorbindande antikroppar och intravenös immunoglobulin (IVIG) – det senare är en möjlig terapi vid dessa fall (mer om det nedan).
  • Tyvärr är metoddelen ganska fattig och svårtolkad (det anges t.ex. inte vilka av patienterna som de använde för att testa serumet för antikroppar).
Platelet reaction times
Vid tillståndet HIT finns antikroppar som känner igen komplexet PF4 (en trombocytfaktor) och heparin. Vid HIT bildas därmed immunkomplex av PF4/Heparin som binder till trombocyter och monocyters Fc-receptorer, vilket ger överdriven (patologisk) koagulation. HIT brukar vara en differentialdiagnos vid trombocytopeni efter heparinbehandling (vanligare efter ofraktionerad heparinbehandling, se här).
 
I diskussionsdelen nämner de hur andra utlösande faktorer finns för Heparininducerad trombocytopeni (HIT), såsom vad som beskrivs som spontant, men som kanske utlöses efter triggers som infektioner eller kirurgi. De anger att de inte kan veta om det är den inflammatoriska reaktionen från vaccinering, eller vaccinet i sig, som triggar bildandet av antikroppar mot trombocyterna.
 
De beskriver hur analysen för enzyme-immunoassay:n för HIT är vitt tillgänglig men att ett positivt svar inte behöver betyda att det finns patologiska antikroppar, särskilt om svaret är svårtolkat  vagt. Författarna tycker att man ska kalla det observerade tillståndet för “vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia” (VIPIT).
 
Andra, t.ex. de på podcasten TWiV, tycker man pga. osäker mekanistisk koppling, ska kalla tillståndet vaccine-associated prothrombotic immune thrombocytopenia” (VAPIT).
 
De rekommenderar vidare att man ska använda icke-heparinbaserad antikoagulantia för dessa fall (rivaroxaban, apixaban) i frånvaro av säkerhetsdata (och då ett fall hade trombocyter som reagerade på heparin). Därtill förespråkar de användning av IVIG utifrån att deras in vitro-data tyder på att det hämmade aktiveringen av trombocyter (se femte linjen från vänster nere i bilden).
  • Sen tidigare finns det stöd för IVIG-behandling av HIT
  • Här finns en utförlig guide för prevention och behandling av HIT.
  • Länder på flera kontinenter har infört åldersrestriktioner (>55) för AstraZenecas vaccin, t.ex. även i Kanada. Tyskland begränsade vaccinet till de >60 år. I Sverige får vaccinet nu ges till de över 65 år
  • För mer information om AstraZenecas studier, och andra länkar, se t.ex. på min blogg finns några av dessa som inlägg, t.ex. här om biverkingar och här om deras kliniska effektstudier.
  • Science har haft först en och sen en uppdaterad genomgång. På TWiV diskuterar de hur vaccinet också bedöms vara säkert, och att de tyska fynden innebär att man nu vet hur man kan identifiera fallen och behandla dem (jämfört i vissa fall med de anafylaktiska reaktionerna som kan ses efter mRNA-vaccinen – där är dock incidensen enligt uppdaterade analyser ~2-5 per miljon doser; se mina tidigare inlägg).
  • EMA bedömer (uppdaterad 7/4) att nyttan med AstraZenecas vaccin överväger riskerna för ovanstående ovanliga tillstånd. Lite mer om deras analys i denna tråd. EMA
  • Storbritanniens Expert Haematology Panel (EHP) har släppt ett dokument om hur man diagnosticerar och behandlar denna typ av biverkan efter vaccinering mot COVID-19.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →

Nya studier visar hur vaccinen ger både direkt och indirekt skydd mot COVID-19

 Preliminär data beskrivs för hur vaccinering av vuxna indirekt kanske minskar risken för yngre i samma geografiska områden att infekteras med SARS-CoV-2.

I en annan studie från USA har man i prospektiv data beräknat att mRNA-vaccinen uppvisar upp till 80 samt 90% skyddseffekt (efter 1:a respektive 2:a dosen).
 

1. Indirekt vaccin-medierat skydd för yngre mot COVID-19 observerad i israelisk preprintstudie

  • I en israelisk preprintstudie av Milman et al. över 223 geografiskt skilda enheter, finner forskare att vaccinering med Pfizers BNT162b, korrelerade med senare nedgång av fall även bland ovaccinerade barn i åldern <16 år.
    • Analysen bygger på tre treveckorsperioder av testning, och tycks inkludera data från 644,609 vaccinerade individer. Israel beskrivs ha vaccinerat nära 50% av sin befolkning inom loppet av 9 veckor.
  • Den negativa korrelationen sågs när analysen begränsades till de som vaccinerats upp till åldern 60, men inte till åldern 70. Det senare tror det kan bero på att de i högre åldrar umgås i mindre utsträckning med de som är i åldern <16 år. De försökte undvika inverkan av hög grad av naturlig immunitet i samhället, genom att titta på platser med låg kumulativ föregående incidens av SARS-CoV-2-infektioner.
  • I Nature Medicine finns en artikel publicerad av Levine-Tiefenbrun et al., som jag tidigare beskrivit som preprintstudie (Twitter-tråd här). Den visar att man inom ungefär två veckor efter vaccination observerar lägre virusmängder hos vaccinerade som ändå drabbas av SARS-CoV-2.
  • Folkhälsomyndigheten har för övrigt precis presenterat data som tyder på att man ser genombrottsinfektioner (infektioner med SARS-CoV-2 trots vaccinering) på en förväntad nivå.
Milman et al. Preprint

2. Ytterligare mycket påtagligt skydd hos COVID-19-vaccinerade fastställd i amerikansk studie

  • Tidigare studier visar att vaccinen effektivt minskar risken för COVID-19 även ute i större populationer (se detta tidigare inlägg).
  • I en ny USA-baserad studie av Thompson et al., i Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) har man nu beräknat effekten av Modernas och Pfizers vaccin för att förhindra SARSCOV2 hos sjukvårdspersonal och annan essentiell personal under perioden december 2020-mars 2021. I studien HEROES-RECOVER ingick 3950 personer med veckovis testning för SARS-CoV-2 under 13
    sammanhängande veckor.
  • De fann att en första dos av mRNA-vaccin gav 80% skydd mot SARS-CoV-2-infektion räknat 14 dagar från första (fram till andra) dosen, som sen steg till 90% räknat 14 dagar efter andra dosen.
  • T.ex. såg de åtta PCR-bekräftade infektioner under 41,856 persondagar med en dos vaccin (incidens = 0.19/1,000 persondagar), och tre PCR-bekräftade infektioner under 78,902 persondagar med en dos vaccin (incidens = 0.04/1,000 persondagar), efter full vaccinering (≥14 dagar efter full immunisering), att jämföra med 1.38 infektioner per 1000 persondagar hos de icke-vaccinerade individerna.
  • I kohortens olika grupper ingick 23-31% med minst en komorbiditet (“chronic condition”). I analysen uteslöts individer med tidigare SARS-CoV-2-infektion eller de som inte var aktiva deltagare (<20% av deltagna veckor). De justerade även i en sesnitivitetsanalys för faktorer som ålder, kön, etnicitet och jobb, med liknande resultat som ovan. Givet de få fallen är konfidensintervallen breda, och de absoluta talen måste tolkas med försiktighet, men stämmer ändå med tidigare studiedata och NEJM-studien som hänvisas till ovan.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →