Dr. Jonathan Cedernaes

• Vaccinering minskar kanske mängden virus som utsöndras av de som ändå smittas, visar ny modellerad data från Israel.
• En publicerad fas 2-studie visar att en halverad dos av Modernas dos ger samma antikroppssvar som den nuvarande 100 µg-dosen.
• Därtill tycks även de utan antikroppar efter genomgången COVID-19 få bra svar på åtminstone Pfizers vaccin.
• Preprints visar därpå att vaccinering av lärare kan bidra till att minska utbrott i skolor, och både utomhussporter liksom användning av munskydd är associerat med mindre risk för smitta i skolsporter.

1. Vaccinering minskar kanske mängden virus som utsöndras av de som ändå smittas i Israel

Vaccinen är ju ffa. inriktade på att förhindra symptomatisk sjukdom, även om data från ffa. Moderna och AstraZeneca har pekat på att de kan minska risken för asymptomatisk smitta. I en ny preprint-studie har de tittat över tid på CT-värdena för 16,297 positiva PCR-test bland den vaccinerade åldersgruppen (60+) jämfört med en inte vaccinerad grupp (40-60 år).

• De finner att före 15:e januari (dvs. före en större del av de äldre fått en eller två doser vaccin), så var det ingen signifikant skillnad i CT-värdena mellan dessa två åldersgrupper. Efter den 15:e januari så ser de däremot högre CT-värden (dvs. reflekterar lägre virusmängd) i de 60+ kontra 40-60-årsgruppen.
• Analysen är jämförbar vad avser PCR-reaktionen, då den utgår från ett lab med ett enda PCR-kit (runt 10,000-20,000 prover per dag; runt 30% av de i Israel; för Orf1_ab-genen). I sin preprint nämner de även hur de i slutet av december bara hade 5% av B.1.1.7-varianten, för att den 18:e januari ha 50% av denna variant bland testade prover
• De hade ju inte vaccinstatus på individerna, så de gjorde därefter olika linjära test som också stödde deras teori om att vaccinering minskar virusmängderna.
• Sammantaget tyder deras data på att virusmängderna efter vaccinering minskat med 1.6 till 20 gånger hos de som trots vaccinering, blivit smittade med SARS-CoV-2 (som nyligen rapporterat är det mycket få individer som fått SARS-CoV-2 av de som vaccinerats i Israel; hittills har bara 0.1% av vaccinerade individer blivit smittade, i en studie på runt en halv miljon vaccinerade individer)
• Begränsningar är att det här är en modell, att de inte kan knyta datan till faktiskt vaccinationsstatus på individnivå, och att de t.ex. antar att vaccinet är lika effektivt på olika åldersgrupper (det senare tyder dock Pfizers egna data på).

2. Högre virusmängder tycks ge större risk för sekundärsmitta, och påverkar symptomutveckling och inkubationstiden

Intressant nog visar samtidigt en ny studie i Lancet Infectious Diseases (på 314 patienter, 282 kluster och 753 kontakter) att virusmängden hos indexfallet påverkade risken för sekundärsmitta (secondary attack rate, SAR):

• SAR var 12% vid virusmängder under 1 miljon viruskopior/mL
• SAR var i stället hela 24% vid virusmängder över 1 miljon viruskopior/mL (med 30% ökning med 10-falding ökning av virusmängderna)
• SAR steg med åldern på den person som exponerades (1.02 per år)
• Av 421 kontakter som var asymptomatiska vid baseline, blev 43% senare symptomatiska. Även här påverkade virusmängderna, så att de som hade färre än 10 miljoner viruskopior/mL hade 38% risk att bli symptomatiska, medan de över 10 miljoner kopior/mL hade 66% risk. För mer om asymptomatiska kontra presymptomatiska, se gärna min kommande genomgång här (eller tills vidare denna Twitter-tråd jag har gjort)
• Inkubationstiden bland kontakterna påverkades också av virusmängderna: <10 miljoner/mL gav 7 dagar; 6 dagar för de med 0.01-1 miljard viruskopior, och 5 dagar för dem med initial virusmängd över 1 miljard/mL.

3. En mindre andel står för en betydligt större proportion av aerosolproduktionen – en superpridarmekanism?

En annan faktor som visar sig vara avgörande är att vissa individer andas ut mer viruspartiklar än andra. I en ny studie i tidskriften PNAS, av Edwards et al., undersöktes utandningsluften hos 194 friska individer.

• De fann en skillnad på faktor 1000 i hur stor mängd bioaerosol som individerna andades ut:
• 18% av individerna kunde sägas stå för 80% av den utandade bioaerosolerna bland de undersökta 194 individerna – som de skriver då är analogt med fördelningen att 20% tycks sprida 80% av smittan – s.k. superspridning (tekniskt sett sågs denna cutoff vid 156 partiklar utandat per liter luft). Se här lite om superspridning (länkar till läkargruppen; ska lägga upp som post här sen).
• I PNAS-studien fann de även att ålder och BMI ökade mängden utandade aerosol (åtminstone i en indelning utifrån de med lägst bmi-år, dvs. BMI multiplicerat med ålder; se figur 2). Alla med BMI <22 och ålder <26 år hade låg mängd utandade aerosoler.
• I en primat-modell fann de även att infektion med SARS-CoV-2 ökade mängden bioaerosoler som producerades i utandningsluften (mängden aerosol korrelerade med mängden virus och minskade när virusmängderna gick ner – liknande fynd sågs när de infekterade med tuberkulos). Detta sista fynd – där partiklar i utandningsluften var högst när virusmängderna var högst – spekulerar de i kan påverka i vilken del av infektionsförloppet som en smittad individ har som störst risk att föra smittan vidare genom aerosolsmitta.

4. Ny fas 2-studie från Moderna tyder på att en halverad dosmängd ändå ger ett likartat starkt antikroppssvar

Sen har Moderna en fas 2-studie som precis blivit accepterad i tidskriften Vaccine, där de visar att deras vaccin ger likvärdiga nivåer av antikroppar även när doserna halveras (dvs. 50 i stället för 100 µg per dos).

• Effekten sågs både hos de yngre (18-55) och äldre (≥55 år) individerna (300 individer ingick i vardera grupp).
• I varje grupp hade individer i denna studie randomiserats till att få vaccinet i full dos (100 µg), halv dos (50 µg) eller placebo.
• De tittade på immunsvaren dag 1, 29 (före dos 2), 43 och 57. De mätte spike-antikroppar och serumneutraliserande antikroppstitar mot SARS-CoV-2-viruset.
• Vanligaste biverkan här var huvudvärk och trötthet, särskilt efter dos 2, och upplevdes av runt hälften av individerna (ev. deskriptivt något färre bland de som fick lägre kontra högre dosen)
• 14 dagar efter andra dosen var neutraliserande antikroppstitern maximal i bägge dosgrupper (50 och 100 µg), dvs. 5-6 gånger högre än för konvalescenssera som de hade med som jämförelse (~1700-1900 kontra 321). Nivåerna höll sig stabila till dag 57 (längre än så rapporteras ej)
• Bland de yngre hade 70 och 83% serokonverterat på doserna 50 respektive 100 µg efter 29 dagar (dvs. före dos 2). Bland de äldre var siffrorna 61 respektive 70% då.
• Något som då i sammanhanget kan antas belysa betydelsen av den andra dosen: De fann att alla individer som fick vaccinen (oavsett dos) hade serokonverterat dag 43, dvs. 14 dagar efter den andra dosen.
• Att göra denna halvering kan därmed öka antalet doser man kan få via Moderna, men risken är samtidigt att skyddet kanske ändå är något sämre när de nya mer smittsamma varianterna (escape variants) börjar sprida sig mer (ffa. B.1.351 och P.1; B.1.1.7 tycks ej påverka mRNA-vaccinen). De lyfter i studien att immunologiska korrelat saknas, så det är svårt att översätta en “enkel” mätning av antikroppar till faktiskt skydd mot COVID-19.
• De har en pågående utvärdering av dessa doser upp till 13 månader, och nämner även deras större studie COVE – den senare använder dock bara dosen 100 µg tycks det som.

5. Efter tidigare infektion stiger nivåer av antikroppar kraftigt efter första dosen vaccin (boost-effekt), även hos de som tycks sakna antikroppar efter genomgången COVID-19

Tidigare i COVID-19-läkargruppen har jag beskrivit hur man hos patienter med tidigare COVID-19 kan se att antikroppsnivåerna stiger kraftigt redan efter första dosen. Det finns nu flera sådana studier, länkar till Saadat et al., Krammer et al. och Stamatatos et al.

• En ny studie i Eurosurveillance visar delvis detta, men även att effekten syns efter Pfizers vaccin BNT162b2 även också för de som inte hade mätbara N-antikroppar efter en konstaterad eller misstänkt infektion.
• Det baseras bara på 17 observationer (varav 11 var de som var IgG-negativa), men är också i linje med att N-antikropparna går ner fort över tid (fortare än S-antikropparna), och inte behöver spegla förlorad immunitet (se mellersta bilden nedan)
• Författarna lyfter samtidigt en annan studie på 6,614 deltagare, som visar att även om risken för infektion är 83% lägre efter en tidigare genomgången infektion med SARS-CoV-2, så föreligger ju därmed ändå en viss risk (preprintstudie här).
• Studien av Krammer et al. visade  (Denna studie publicerades senare i New England Journal of Medicine).

6. Hur man säkert öppnar skolor – bl.a. betydelse av att vaccinera lärare och ytterligare stöd för effekt munskydd i skolmiljö?

Sen kommer slutligen en preprint som modellerar hur man säkert kan öppna skolor igen (för en tråd kring detta utifrån CDCs och ECDCs rekommendationer, kan ni läsa lite här). I den nya studien, bl.a. gjord av Carl T. Bergstrom, finner de att följande faktorer kan vara viktiga för att reducera smittspridningen:

• Växelvisa klasscheman (t.ex. för kontra eftermiddagar; så kallade kohorter)
• Proaktivt testande av personal/lärare; och i gymnasiet även av barn
• Vaccinering av lärare och övrig personal tycks ha en mycket påtaglig effekt (se nedersta bilden nedan), även för studenternas skull. Detta antar att vaccinen även minskar transmissionen av SARS-CoV-2, som enligt ovan tycks vara fallet (även utifrån preliminär data från Moderna, samt utifrån AstraZenecas data kring asymptomatisk spridning)
• De belyser även hur man får synergistiska effekter av att samtidigt testa ofta (t.ex. två gånger i veckan) och att köra kohorter.
• Många av dessa studier kring skolor försöker belysa att riskerna med skolor kan öka pga. de nya mer smittsamma varianterna. Här belyser de att riskerna i skolan ändå kan hållas låga, ifall man lyckas hålla samhällsspridningen låg (det skriver även ECDC, se min tråd ovan). Detta är på inget sätt en definitiv sanning utan då ovanstående är en modell och endast i preprint-format (som en del annat i detta inlägg, behöver fynden beaktas med försiktighet).

Carl Bergstrom har en Twitter-tråd om dessa fynd här, där han bl.a. belyser osäkerheter. De har även skapat en webbapp som man kan använda för att modellera detta själv, för lägre skolklasser, och för gymnasier. Notera för övrigt att denna preprint tycks ha viss anknytning, men utan finansiella intressen, till test-företaget Color (Bergstrom deklarerar det tydligt på Twitter). Apropå skolor har även en ny preprint-studie kommit där de bland 991 skolor (152,484 atleter och 2565 fall av COVID-19), finner att:

• Utomhussporter var associerade med lägre risk för COVID-19 jämfört med inomhussporter (46% lägre riskincidens för utomhus kontra inomhus). Samtidigt var riskincidensen lägre (22%) för icke-kontakt kontra kontaktsport, men en riskminskning sågs dock ej för lagsporter kontra individuella sporter (P=0.49).
• Användning av munskydd var också associerat med lägre riskincidens (47-64% lägre riskincidens för vissa sporter; nära signifikant för t.ex. fotboll och dans).
• Notera att detta också än så länge bara är en preprintstudie (dvs. ej externt granskat och ej accepterat i vetenskaplig tidskrift).
• ECDC har i detta sammanhang igår släppt en uppdaterad guideline för när munskydd kan användas, och

CDC gjorde slutligen nyligen en studie som visar att två munskydd ovanpå varandra kan ge bättre effekt och då åtminstone på (obs!) modelldockor reducera exponering för partiklar:

• När en extra tygmask användes ovanpå ett medicinsk munskydd för en simulerad källa minskade den kumulativa exponeringen av 0.1–7 μm stora (aerosolsimulerande) partiklar med 82%. Minskningen var 83% när mottagaren använde dessa principer. När både mottagare och källan bar dubbla munskydd eller hade dem vikta på ett bättre sätt så minskade exponeringen ~96%.
• Den bättre vikningen innefattar i princip att munskyddens snörning går annorlunda (korsat som ett korrekt skosnöre i stället för parallellt bakåt över huvudet – se panel c).
• Det finns en rad begränsningar med denna sista studie, som att den gjordes på dockor, att den bara testade en typ av medicinskt och tygmunskydd, och att vissa kan ha svårare att bära två munskydd.

Som jämförelse för dessa två sista punkter: I Österrike tycks barnen testas två gånger i veckan, och barn tillåts bara gå i skolan om de går med på testning. Munskydd bärs också och FFP2 (K95) för de som är över 14 års ålder. Österrike har precis i skidorten Tyrolen haft ett utbrott av den mer allvarliga varianten B.1.351. B.1.1.7 är också allvarlig, men risken för utebliven vaccineffekt är större med B.1.351, bevisligen så med AstraZenecas vaccin, dessvärre.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes
Leg. läkare,
PhD/senior forskare

Nedan visas data från preprintversionen av studien av Krammer et al – de som har haft tidigare COVID-19 får ett starkare antikroppssvar på en första vaccindos: