Dr. Jonathan Cedernaes

Uppdateringar om Pfizers och AstraZenecas vaccin, visar bl.a. på reduktion mot asymptomatisk COVID-19

March 6, 2021 Vaccin

• En vaccinationsstudie med data från 600 000 vaccinerade israeler är nu publicerad i NEJM, som även för första gången tycks visa att Pfizers vaccin minskar risken för asymptomatisk infektion.

• En samtidig preprintstudie (senare publicerad i Nature Medicine) visar även återigen att Pfizers vaccin minskar virusmängder om man blir smittad. Detta finner man även är fallet med AstraZenecas vaccin som även minskar risken för asymptomatisk sjukdom.

• Både AstraZenecas och Pfizers vaccin visar god effekt mot sjukhuskrävande COVID-19 i Skottland.

• Samtidigt har J&Js vaccin gått igenom FDAs granskning.

• I en antikroppsbaserad jämförelse visar Pfizers vaccin inte lika stor reduktion mot sydafrikanska varianten, jämfört med AstraZenecas vaccin, men antikroppar efter bägge vaccin uppvisar försämrad effekt, jämfört med mot tidigare varianter av viruset.

• Samma data visar att B.1.351 har en kraftigt stärkt inbindning till SARS-CoV-2-virusets receptor ACE2.

1) Stor studie i NEJM bekräftar bl.a. att Pfizers vaccin ger bra skydd mot symptomatisk liksom svår COVID-19

Länk till studien av Dagan et al. här. (beskriven här i kortare Twitter-format). Studien publiceras i New England Journal of Medicine (NEJM) och inkluderar data från nära 600 000 vaccinerade individer, med en lika stor grupp matchade, icke-vaccinerade individer.

Symptomatisk COVID-19: Här observerar de 94% skyddseffekt ≥7 dagar efter dos 2. Räknat 14-20 dagar från dos 1 ses 57% effekt (se bilden nedan).
De beräknade 92% skyddseffekt mot dokumenterad SARS-CoV-2 infektion (de kan ha missat infektioner) ≥7 d. efter dos 2 (46% dag 14-20 efter dos 1).
87% skyddseffekt mot sjukvårdsbehov pga. COVID-19 (dos 1 dag 14-20: 74%)
92% skyddseffekt mot svår COVID-19 (dos 1 dag 14-20: 62%)
72% beräknad skyddseffekt mot död i COVID-19, 14-20 dagar efter dos 1 .
Hos individer med flera komorbiditeter (samtidiga sjukdomar) så finner de ev. något lägre skydd från vaccinet (se delar av tabell 3). Däremot liksom tidigare ser de inga tecken på att högre ålder ger lägre effekt (också i tabell 3).
Varianten B.1.1.7 (som identifierades i Storbritannien) utgjorde enligt författarna upp mot 80% av fallen mot slutet av studieperioden. Författarna kunde inte separera ut skyddet specifikt för B.1.1.7 kontra tidigare varianter av SARS-CoV-2. En platå i den kumulativa incidensen av fall sågs dock mot slutet av studieperioden, och med tanke på den höga andelen av SARS-CoV-2, tolkar forskarna sammantaget resultaten som att Pfizers vaccin tycks skydda väl även mot varianten B.1.1.7.

Kontrollerna verkade ganska välmatchade, även för komorbiditeter, men har noterats ha skillnader i t.ex. andelen rökare. Det rör sig ju inte om en randomiserad studie, vilket fas 3-studierna var, och det finns därmed betydligt större risk t.ex. finnas bias i att de vaccinerade inte väljer att testa sig lika lätt, för exempelvis milda symptom (så då kan t.ex. vaccinskyddet överskattas något).

Deras data utgår från 10,561 dokumenterade infektioner (viktig definition, då det återigen kan dölja sig odokumenterade fall i den följda kohorten). Medianuppföljningen var ~15 dagar. I den samlade gruppen observerade de 5996 fall av symptomatisk COVID-19; 369 sjukhuskrävande fall; 229 svåra fall av COVID-19; 41 dödsfall.

1.2) Effekt mot asymptomatisk infektion, enligt NEJM-studien

Intressant nog noterade de gradvis tilltagande beräknat skydd mot asymptomatisk COVID-19:

14-20 dagar efter dos 1: 29% (95%CI, 17-39)
21-27 dagar efter dos 1: 52% (95%CI 41-60)
≥7 dagar efter dos 2: 90% (95%CI, 83-94)

Dessa beräkningar kan dock ha viss bias, då det kan omfatta viss mild COVID19. Proxyn för dessa infektioner var nämligen SARS-CoV-2 utan dokumenterade symptom.

1.3) Jämförelse med tidigare & opublicerad/kommande data

Det ovan angivna effekten på 94-procentiga mot symptomatisk COVID-19 – ≥7 dagar efter 2:a dosen – är därmed mycket likt den som beräknades (till 95%) efter samma tidpunkt i Pfizers tidigare fas 3-studie.
Denna israeliska data är därmed betydligt större än den analys som kom ut något tidigare i The Lancet, kring effekten av Pfizers vaccin på SARS-CoV-2-infektion och COVID-19 (de såg också bra skydd).
Denna data kan förhoppningsvis kompletteras av denna data från Skottland, där de också finner mycket god effekt av både AstraZeneca:s & Pfizer:s vaccin. Länken till preprintartikeln finns här. Viss beskrivning i denna tråd.
I den jämförande singeldos-datan från Skottland – med användning av både Pfizers och Astrazenecas vaccin i samma geografiska population – hade Astrazeneca deskriptivt bättre skydd redan efter 1:a dosen jämfört med Pfizers vaccin, 94 respektive 85% för sjukhusinläggningar pga. COVID-19. Detta är utifrån data för 1.14 miljoner givna doser och med data från hela Skottlands befolkning (5.4 miljoner); 21% av befolkningen hade fått en 1:a dos. 650,000 hade fått Pfizers vaccin och 490,000 Astrazenecas vaccin – analysen överstiger därmed vida de flesta vaccinstudiers storlek (de var gjorda på upp till 45,000 individer; här finns en bra överblick över de flesta fas 3-studier).
I den skottska preliminära datan fann de även god skyddseffekt hos äldre (≥80 år) mot hospitalisering pga. COVID-19: 81%. Vad gäller effekten över längre tid (dvs. över en månad), skulle man kunna tolka det som att den ev. går ner. Det är dock risk för bias i denna data, i och med att man vaccinerade de allra sjukaste först – dvs. de med högst risk för [svår] COVID-19. Detta kan därmed riskera dra ner det som annars skulle kunna vara ett mått på mer långsiktig effektivitet. Det är ev. även så att den första dosen ej ger så långvarig effekt (Twitter-tråd om detta utifrån annan studie här). Denna osäkerhet skulle därmed ev. kunna mot att fördröja den andra dosen ytterligare (normalintervallet för Pfizers doser är tre veckor; för AstraZeneca enligt ovan bättre med minst 12 veckors intervall).

2) AstraZenecas vaccin uppvisar bättre effekt efter längre (>12 v.) dosintervall, med god effekt redan efter en enda dos

Flera vaccin har uppvisat en god effekt efter en enda dos. I deras fas 3-data hade Moderna det högsta värdet (se länk längst ner), men som jag nyligen skrev om har man efter närmare analys funnit att Pfizers vaccin också hade mycket god effekt (92%) efter en enda dos.

AstraZenecas nya studie, som bl.a. inkluderar endosdata, har nu publicerats i The Lancet.

Den nya studien innehåller både fas 1-3-studier, med totalt 24 422 deltagare vaccinerade under perioden april – december 2020. Även Brasilien och Sydafrika ingår. Studien beskrivs även i denna tråd. De beskriver i Lancet-artikeln hur de egentligen designat den första delen som en endosstudie, men utifrån immunogenicitetsdatan byggde de om den till en tvådosstudie. En del valde dock bara en dos och andra hade lång fördröjning mellan doserna. Detta gjorde att de kunde studera detta i denna uppdaterade studie, som också gav tillfälle för längre och vad de beskriver som mer robust uppföljningsdata.

De fann även på antikroppssidan att ett längre dosintervall var fördelaktigt: Dostinervallet >12 veckor gav ~2.3 gånger så höga titrar som ett intervall <6 veckor.
Skyddet mot infektion var också bättre (81% vs. 55%) med det längre kontra kortare dosintervallet. Detta sågs oavsett om de använde en mindre (lågdos) eller standarddos som första dos. Deras tidigare studie fann inte denna tydliga skillnad utifrån dosintervall (bara viss medelvärdesskillnad). Men som jag beskrev där jämfördes bara under kontra över 6 veckors intervall (samt i en annan analys ett >8 veckors intervall)
Skyddet efter en dos var ~76% (95%CI 59.3-85.9) 22-90 dagar efter vaccinet erhållits. Detta är alltså bättre än det kortare tvådos-datat ovan, men detta tror de kan bero på populations- eller smittspridningsskillnader i de studerade grupperna. De som fick en enda dos var signifikant yngre, i större utsträckning kvinnor och av vit etnicitet – faktorer som kan ha påverkat skillnaden.
De modellerade också nedgången av nivåer på antikroppar efter en enda dos och beräknade 34% vid dag 90; till 64% vid dag 180.
I enlighet med den data som den mindre data som de rapporterade i deras första fas 3-studie, fann de återigen att deras vaccin minskade risken för att testa positivt för viruset (dvs. något som också skulle kunna minska smittspridningen), här med ~50-68%. För en enda dos var skyddet 64% (95%CI 46-76) dag 22-90.

3) J&Js vaccin godkänt efter granskning hos FDA

J&J har sitt endosvaccin av typen adenovirusvektor. Denna genomick nyligen FDA-granskning och godkändes kort därefter. De har även skickat in data till EMA (EUs FDA) för utvärdering. Godkännande i EU skulle kunna ske i mars. J&Js fas 3-data har tidigare bara varit tillgängliga i ett press release.

Datan bygger på 43,783 deltagare och totalt 468 fall av symptomatisk COVID-19, undersökt i USA, Brasilien och Sydafrika (jämför alltså storleksordningen, mot AstraZenecas sydafrikanska studie, som knappt hade så många vaccinerade när de utvärderade skyddet mot B.1.351, se punkt 5 nedan).
Överlag var skyddet 67% (95%CI 56-75) mot all form av COVID-19, inklusive mild sjukdom, och inkluderar fall från Sydafrika, med en hel del B.1.351 (se nedan).
Mot svår-kritisk COVID-19 var skyddet överlag 84-85% (85-92% i gruppen 18-59; 70-80% i gruppen ≥60). Det fanns lite olika definitioner på hur fallen bekräftats, därav intervallen.
Mot sjukhuskrävande COVID-19 var skyddet 100% bland 19,300 vaccinerade individer efter 28 dagar (5-7 i placebogruppen).
De kunde dessvärre inte bedöma ev. skydd mot asymptomatisk sjukdom (datan var ej signifikant)
7 deltagare dog av COVID-19 – men bara i placebogruppen och bara i Sydafrika.
De kommer kunna rapportera effekten separat mot B.1.351, eftersom av 67% av sekvenserade prover så utgör redan 94.5% av den varianten. P.1 har inte återfunnits i Brasilien trots sekvensering av 69% av proverna hittills.

4) Lägre virusnivåer efter vaccinering med Pfizers studie bekräftade i annan studie

Även en tidigare preprintstudie (EDIT: senare publicerad väsentligen oförändrad i Nature Medicine) har funnit lägre virusnivåer hos de som infekterats med SARS-CoV-2 efter vaccinering, med Pfizers vaccin, jämfört med icke-vaccinerade.

I den nya analysen finner de ungefär faktor 4 lägre virusnivåer efter 1:a dosen av Pfizers vaccin BNT162b2.
Analysen gjordes på 2,897 deltagare; upp till 5,794 med matchade kontroller (inte välbeskrivet hur de matchades)
De fann högre CT-värden (dvs. motsvarar lägre nivåer av SARS-CoV-2) dag 12-28, men dag 1-11 sågs ingen effekt (se bilden nedan).
Resultaten höll också i en modell som beaktade kön och ålder. De analyserade detta sen specifikt indelat på de olika generna (3 st) som de testade för med qPCR (E, N, RdRp), och resultaten såg likartade ut i deras regressionsmodell.

5) AstraZenecas verkan mot brittiska (B.1.1.7) och sydafrikanska (B.1.351) varianterna

AstraZenecas vaccin tycks ha god effekt mot brittiska varianten B.1.1.7 (preprint-länk här). Detta är den variant som har bäst dokumenterad chans till ökad smittspridning.

Effekten tycks vara 75 kontra 84% för B.1.1.7 kontra icke-B.1.1.7 (med överlapp i konfidensintervallen; detta trots 9 gånger lägre vaccininducerade antikroppar)
Detta utifrån ~500 deltagare som fick COVID-19. De fann också även här lägre viral load (virusmängder) hos de som fått AstraZenecas vaccin kontra kontrollvaccinet.

En annan preprint-studie beskriver hur AstraZeneca dessvärre inte har klinisk effekt mot mild till måttlig COVID-19 orsakad av varianten B.1.351 – med beskrivet ursprung i Sydafrika. [edit 17/4: studien publicerades senare i New England Journal of Medicine, med i princip samma resultat som beskrivs nedan, länk här]

Denna vaccinstudie var ganska liten: 750 vaccinerade ingick i efficacy-analysen; 717 med placebo.
De fick den andra dosen 21-35 dagar efter 1:a (så de kan därmed ha lägre effektivitet enligt punkt 2 ovan)
De fann ett brett konfidensintervall för vaccineffekten mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av varianten B.1.351: −76.8 till 54.8, med ett snitt på ~10%, utifrån 39 verifierade infektioner med B.1.351. De kunde inte bedöma skyddet mot svår COVID-19 orsakad av denna variant.
De fann dock återigen att en dos hade bra skydd mot andra varianter. När de begränsade analysen till perioden i oktober innan B.1.351 blev vanlig, var effekten 75.4%.
De såg in vitro-tecken på att vaccinet ändå hade bevarad effekt mot B.1.351, men bara hos vissa individer. Av de vaccinerade, hade 56% av de med aktivitet mot originalvarianten B.1.1.1, också en neutraliserande verkan på B.1.351.
Denna bevarade effekt sågs även hos vissa med tidigare infektion, dvs. genomgången COVID-19 (troligen B.1.1.1 eller liknande variant, dvs. reinfektion), fast här fanns bara 6 fall att bedöma.
Intressant nog – och kanske viktigt för en bevarad klinisk effekt i större material – fann de att AstraZenecas vaccin gav upphov till 87 st T-cellsantigen (analys genom att sekvensera prover från 17 deltagare). Av dessa bedömdes 75 vara opåverkade av de mutationer som ingår i B.1.351.
T-cellssvaret tycks ändå alltså vara otillräckligt för att skydda mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av B.1.351, men många tror att det tillsammans med viss bevarad antikroppsaktivitet skulle skydda mot svår COVID-19 av B.1.351. Därtill är studien som sagt återigen liten.

I deras diskussion nämner författarna hur resultaten i studier kan se lite olika ut beroende på utfallsmått. T.ex. har J&J en striktare klassning av vad som är COVID-19 (tre symptom), som gör att de kan missa milda COVID-19-fall (se skärmdump här).

En intressant aspekt för varför ev. AstraZenecas vaccin skulle kunna vara sämre, är att de inte inkorporerade en viss förändring i de spike-proteiner som vaccinen kodar för, just i AstraZenecas vaccin. Forskare upptäckte nämligen att tillägg av två prolin-aminosyror (2P) gör spike-proteinet lättare att bilda optimala antikroppar mot (antikroppar mot spike-proteinet i dessa pre-fusion-form – dvs. den formen proteinet har innan det binder till celler). Denna idé kom egentligen utifrån studier på andra virus – RSV och MERS (bra beskrivning i denna artikel). Förändringen, som bl.a. Barney Graham och Jason McLellan arbetade fram (studie här), lades alltså till i andra vaccintyper, men inte i AstraZenecas vaccin.

För övrigt jobbar alla nu på nya varianter av sina vaccin som kan specifikt inriktas mot t.ex. B.1.351. Dessa ska godkännas snabbare (utifrån att grunddesignen är extremt bevarad), har både FDA och EU sagt.

6) In vitro-jämförelse av AstraZeneca och Pfizers vaccin

I Cell finns en nyare studie som jämför hur antikroppar efter infektion och vaccinering, med Pfizers jämfört med AstraZenecas vaccin kan neutralisera B.1.351 – dvs. en in vitro-baserad analys.

De beskriver hur mutationer i S1-delen av spike-proteinet är mest oroväckande,
då de innehåller den del som binder ACE2 (RBD). Just för betydelsen av denna interaktion för neutralisering av viruset, har monoklonaler riktats in på denna del (som jag tidigare har beskrivit här). Den utgör som författarna skriver, virusets “Akilleshäl”.
För deltagare som har infekterats med “brittiska” varianten B.1.1.7 finner de ~3.1 gånger reduktion i antikroppars verkan mot B.1.351 (13 deltagare, med 11 bekräftade med sekvensering)
De erhöll sera från 25 sjukvårdsarbetare 4-17 dagar efter de vaccinerats med 2:a dosen av Pfizer/BioNTechs vaccin. Lika många prover erhölls 14-28 dagar efter AstraZenecas andra vaccindos (dosintervall 8-14 veckor).
Hos de som fått Pfizers vaccin, såg de 7.6 gånger lägre antikroppstitrar mot B.1.351 jämfört med ursprungsvarianten av SARS-CoV-2 (“Victoria”)
För AstraZeneca var reduktionen 9-faldig (in vitro-resultaten syns nedan). Observera att detta gäller i “teströret” (in vitro) och inte avseende ev. faktiskt reduktion (som behöver studeras utifrån risken i samhället eller i studier)

De jämförde även antikroppstitrarna mot Victoria, och såg en 3.6 gånger högre titer för Pfizers kontra AstraZenecas vaccin. Denna utgångsskillnad gjorde att fler av sera med antikroppar efter AstraZenecas vaccinering inte nådde så höga absoluta nivåer mot B.1.351.
De finner att mutationerna i B.1.351 gör att viruset binder starkare till ACE2. Detta finner de ffa. är en effekt av mutationen E484K (tillsammans med viss inverkan av K417N och N501/): B.1.351
finner de har hela 19 gånger högre inbindning för RBD mot receptorn
ACE2 (2.7 gånger högre än motsvarande värde för B.1.1.7)
Många monoklonala antikroppar kunde därmed knappt neutralisera viruset: Bland de 20 mest potenta av 377 monoklonala antikroppar mot spike-proteinet, hade 14 en större än 10-faldig reduktion i neutralisationstiter – de flesta ingen aktivitet (De beskriver att MAb 55, 165, 222, 253 och 318 var ganska opåverkade av B.1.351 kontra Victoria – de tolkar dem därmed som ej så påverkade av mutationerna K417N, E484K och N501Y).
Denna större data tyder alltså på hur vaccinen har bättre effekt än naturlig infektion. Detta är något som även styrks av data för hur antikroppsnivåerna som ses efter vaccinering är betydligt högre än efter genomgången infektion (se t.ex. mitt tidigare inlägg här)
De testade sen de kommersiella/terapeutiska monoklonalerna (cocktails av 2 antikroppar). Regenerons ena monoklonala antikropp var opåverkad, medan REGN10933 hade en 773-faldig försämring (denna antikropp gör kontakt med två muterade sites på spike-proteinet). Här hade AstraZenecas monoklonaler liten påverkan av B.1.351 kontra Victoria. Utifrån denna påverkan förordar författarna att man framöver använder cocktails med ännu fler antikroppar, och att man inriktar sig på den ofta återkommande E484K (se även nedan om ny variant B.1.526 med denna mutation)
Författarna skriver att utifrån högt utgångsskydd för Pfizers och AstraZenecas vaccin bör effekt finnas kvar mot B.1.351, men skriver att det ändå kan vara otillräckligt. Hittills har vi ju inte klinisk data från hur Pfizers (eller Modernas) kan skydda mot B.1.351.

7) Andra länkar som kan vara av relevans

Alla ovanstående/nedanstående vaccin har alltså i grund >50% effekt mot symptomatisk COVID-19, den skyddsnivå som FDA satte ut som mål för att godkänna ett vaccin mot COVID-19. Detta mot en sjukdom som trots modern sjukvård ändå har en dödlighet på 0.5-1% i en homogen västerländsk befolkning. En Twitter-tråd om dödligheten i COVID-19 finns här – notera att dödligheten dock tycks ha ökat med varianten B.1.1.7 (läs tidigare inlägg här, om sådan preprintdata).

Beskrivning av Modernas fas 3-studie här.
Beskrivning av Pfizers fas 3-studie här.
Beskrivning av AstraZenecas fas 1-3-studie här, om deras senare/nyare fas 3-studie här.
Här en bra NYT-artikel, bl.a. varför vi ska vaccinera oss av expertvirologen Angela Rasmussen: “We would do well to remind ourselves of the transformative power of vaccines that prevent disease without completely preventing infection when enough people take the vaccine. The sooner we reduce spread in the community and protect as many people as possible through vaccination, the sooner we’ll be able to relax“. Detta är antagligen särskilt viktigt i en miljö där mer smittsamma varianter breder ut sig. Detta tyder även kanske data från Israel på.
Slutligen lite om en relativt ny variant, B.1.526, som bl.a. ofta har E484K-mutationen, och som tycks ha växt i mycket oroväckande takt i New York (ska se om jag hinner skriva om detta i helgen). Dess ev. kliniska innebörd är dock helt okänd, även om icke-publicerad (ej offentligjord därtill) data talar om högre grad av sjukhusvårdbehov vid COVID-19.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare

Preliminary phase 3 data suggests India’s inactivated vaccine, Covaxin, protects well against symptomatic COVID-19

March 4, 2021 Vaccin

Initial Phase 3 results indicate that India’s vaccine Covaxin (BBV152) – an inactivated SARS-CoV-2 vaccine – had an interim efficacy of ~81% in preventing symptomatic COVID-19. More details can be found in this press release.

An earlier preprint (more details below) indicates Covaxin neutralizes the SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 (the UK-detected variant).

The trial in India has 25,800 participants (age 18-98) and includes 2433 aged 60+, with 4,500 who are reported to have co-morbidities (i.e. such that may increase the risk of severe COVID-19).
The primary endpoint is PCR-confirmed symptomatic COVID-19 (14 days post dose 2) in previously non-exposed individiuals.
Their initial interim analysis is based on 43 cases (36 in placebo group), 2nd interim planned at 87 cases, final at 130 cases.

India already started using Covaxin & AstraZeneca in early January (2021) & have so far inoculated 16 million, as reported in the New York Times

Covaxin reported to neutralize the variant B.1.1.7

Preprint data (posted late January) indicates that Covaxin neutralizes B.1.1.7 (VOC / VUI-202012/01).

This was observed in a plaque reduction neutralization assay (the green is the UK variant – by sequencing said to have been confirmed to contain all B.1.1.7 mutations).

Phase 1 data for Covaxin in the Lancet Infectious Diseases

Recent phase 1 data has indicated that Covaxin is safe & induces a robust immune response.

There was a very low frequency of reported side effects: Local pain, headache, fatigue, fever, & nausea/vomiting were the most common, and were only reported from about 2-5%. Similar to after AstraZeneca’s & J&J’s vaccine (see also the overview I wrote, here), these side effects were reportedly more common after dose 1 compared with after the 2nd dose.

The observed rate of seroconversion was ~83-93%. The definition of seroconversion was here a greater than four-fold increase in antibody titre, after vaccination, compared with values seen before vaccination.

As seen above, the phase 1 data indicated that antibody titres generated after vaccination with Covax were similar to those seen in convalescent sera (i.e. from people who have previously had COVID-19, shown on the far right). In contrast, e.g. Moderna has been found to induce far higher antibody levels (here measured as titres) – see this thread for such data.

A brief comparison with another inactivated vaccine, Sinovac’s Coronavac, can be found here.

Here’s a Twitter thread with basically the same information as above.

WHO:s inställning om vaccination av gravida i linje med CDC. Därtill tycks B.1.1.7 öka dödligheten i COVID-19

March 4, 2021 Vaccin

WHO uppdaterade i slutet av januari sin inställning om vaccination av gravida mot COVID-19 till att vara i linje med amerikanska CDC:s rekommendationer. Samtidigt visar en relativt ny amerikansk studie – liksom en tidigare BMJ-metaanalys – att gravida löper ökad risk bl.a. för behov av sjukhusvård ifall de drabbas av COVID-19.

En modelleringsstudie i The Lancet beräknade nyligen att i 98 låg- och medelinkomstländer, kan barnvaccination mot 10 patogener rädda 69 miljoner liv under perioden 2000-2030. Dessutom om ev. vaccination av barn i Israel (redan inlett för gruppen 16-18 år) och lite om betydelsen av att sjukvårdspersonal kan/vill vaccinera sig.

WHO:s rekommendation till gravida är sen en tid tillbaka i linje med CDC:s rekommendation

I slutet av januari ändrade alltså WHO sin officiella rekommendation för gravida kvinnor som överväger att vaccinera sig (det står om uppdateringen längst ner på sidan här). Många hade varit kritiska till att WHO tidigare var emot vaccination av gravida – vaccination rekommenderades tidigare bara för de i riskgrupp för svår COVID-19 (mer info här). Experter från t.ex. American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) har funnits bland de röster som varit kritiska mot WHO:s tidigare rekommendation.

Rekommendationen från ACOG här. De skriver t.ex.: “ACOG recommends that COVID-19 vaccines should not be withheld from pregnant individuals who meet criteria for vaccination based on ACIP-recommended priority groups“. Gravida ingår enligt ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) i fas 1c, dvs. i deras tredje prioriteringsordning för vaccin. Detta baserat på att denna fas inkluderar de i åldern 16-64 med ett högrisktillstånd, varav graviditet alltså är ett sånt tillstånd ingår i en högriskgrupp (hjärtsjukdomar eller BMI>30, rökning och diabetes är exempel på andra högrisktillstånd som gör att man kan hamna i denna priogrupp)
WHO:s råd om vaccination av gravida är nu följande: “Based on what we know about this kind of vaccine, we don’t have any specific reason to believe there will be specific risks that would outweigh the benefits of vaccination for pregnant women.”
CDC har skrivit att gravida kan välja att vaccineras (särskilt om de nu är i prioriterade grupper), men samtidigt också lyft att säkerhetsdata saknas: “Based on how mRNA vaccines work, experts believe they are unlikely to pose a specific risk for people who are pregnant. However, the actual risks of mRNA vaccines to the pregnant person and her fetus are unknown because these vaccines have not been studied in pregnant women.”
Här är information från Folkhälsomyndigheten (Fohm) om risken för gravida vid COVID-19. För vaccination vid graviditet skriver Folkhälsomyndigheten följande: “Folkhälsomyndigheten rekommenderar av försiktighetsskäl att inte alla gravida vaccineras. Läkemedelsverket har godkänt vaccinerna men det finns ännu inte tillräckligt med säkerhetsdata för att kunna ge en allmän rekommendation till gravida. Behandlande läkare kan rekommendera en gravid patient vaccination om
medicinska skäl finns, och efter en individuell bedömning. Det finns ingenting som tyder på att vaccination av gravida skulle vara farligt för fostret utifrån de data som hittills har rapporterats“
Det har även nyligen kommit en kort review-artikel i Nature Reviews Immunology om vaccination vid graviditet. Bl.a. nämns här att graviditeter inträffade i vaccinstudierna (totalt >50) utan noterad ökad risk för t.ex. missfall (se tabell strax nedanför). Därtill har vaccintillverkarna själva data på djur som inte tyder på t.ex. ökad risk för modern, för missfall eller för störd utveckling av foster (se t.ex. om Modernas här och om AstraZenecas här).
I genomgången i Nature Reviews Immunology skriver artikelförfattaren Victoria Male vidare:
“So, is COVID-19 vaccination safe during pregnancy? The data so far suggest that it is and, given the increased risks associated with COVID-19 in pregnancy, many pregnant people have decided to accept the vaccine.”

Förhöjd risk för svår sjukdom hos gravida med COVID-19, samt för prematur födsel

Flera studier har belyst en ökad risk för gravida att drabbas av svår COVID-19, bl.a. en ganska omfattande studie från USA i slutet av januari: I en studie från 26:e januari i The American Journal of Obstetrics and Gynecology, studerades 240 kvinnor med PCR-bekräftad SARS-CoV-2 (dvs. COVID-19) i Washington State:

De flesta inkluderade kvinnor befann sig i tredje trimestern (56%), därefter 28% i den andra. De flesta som kunde följas till födsel av deras barn (155 kvinnor), födde levande barn (98.7%; ingen högre förekomst av dödfödsel sågs bland de med COVID-19).
De såg 3.5 gånger högre risk för behov av sjukhusvård för COVID-19 jämfört med utan (10% kontra 2.8%): Totalt sjukhusvårdades 24 (dvs. 1 av 30): 19 med svår/kritisk sjukdom, och 8 på IVA.
De såg också en case fatality rate (CFR) som var 13.6 gånger högre för gravida kvinnor med COVID-19 än hos individer i Washingtons delstat i åldersgruppen 20-39, som drabbats av COVID-19. Den absoluta mortalitetsskillnaden var 1.2%, men 95% CI överlappade 0 (-0.3-2.6%). Datan får nog bedömas osäker avseende mortalitet, då den bara bygger på 3 dödsfall bland de 240 COVID-19-fallen – därav de stora 95% konfidensintervallen: 2.7-43.6 gånger för CFR.
De fall med svår/kritisk COVID-19 hade en signifikant högre risk för prematur födsel (t.ex. 45.4% vid svår/kritisk kontra 5.2% vid mild COVID-19), eller behov av förtida födsel pga. COVID-19.
Begränsningar i studien är att de kan ha underskattat asymptomatiska och milda fall (men de tycks ha haft metoder för att upptäcka detta i de 35 sites som ingick i studien), liksom att CFR-analysen (förutom att det bygger på få dödsfall) inte utförts med en särskilt välmatchad kontrollgrupp (hade enligt författarna varit en mer noggrant matchad grupp icke-gravida kvinnor i samma ålder).
Mer information från CDC om hur graviditet påverkar risken för svår COVID-19 och komplikationer därav, återfinns här.
En tidigare review fann att gravida kvinnor hade högre risk för svår sjukdom, sjukhus- och IVA-vård. De belyste att sammantaget få dödsfall observerats bland gravida (men den review-artikeln kom ut i Augusti).
En tidigare meta-analys (från i juni) fann ingen skillnad i kliniska utfall, men däremot högre risk för prematur födsel och behov av kejsarsnitt. Dock bygger den studien på mycket få fall i varje studie (1-23 deltagare, de flesta <7 och de flesta fallrapporter), och därigenom riskerar sannolikt meta-analysen att pga. heterogenitet få låg power m.m.
BMJ har också en publicerad meta-analys, från september och med 77 ingående studier. De fann där att gravida kvinnor med COVID-19 löpte ökad risk för behov av IVA-vård (OR 1.62), invasiv ventilation (OR 1.88) och också att risken för prematur födsel var ganska påtagligt förhöjd vid COVID-19 (OR 3.0, 95% CI 1.15-7.85). Det sistnämnda byggde dock bara på två studier. Enligt BMJ-studien var även risken för nyföddda föhöjd att behöva nenotalvård (OR 3.13, 95% CI 2.1-4.8), ifall deras mödrar hade COVID-19, jämfört med historiska kontroller utan sjukdomen.
I BMJ-studien fann de även att gravida kvinnor oftare inte uppvisade mer klassiska COVID-19-symptom, såsom feber och myalgi. Riskfaktorer för svår COVID-19 var högre ålder för modern, högre BMI och preexisterande komorbiditeter. Till skillnad från ovanstående meta-analys fann BMJ-studien inte att risken för kejsarsnitt var förhöjd. Risken för prematur födsel kan vara mer driven av större medicinskt behov av prematurt inducerad födsel – spontana födslar låg nämligen på samma nivå oavsett COVID-19-status.

Lancet-studie om hur barnvaccinationer räddar liv i låg- och medelinkomstländer

I The Lancet deltog 16 oberoende forskargrupper för att beräkna hur många liv och sjukdomsbörda som olika vaccinationstäckningar räddar respektive minskar, i låg- och medelinkomstländer, över tid för tio patogener:

De undersökta patogenerna var Hepatit B, Haemophilus influenzae type B, HPV, Japansk encefalit, mässlingen, Neisseria meningitidis serogrupp A, Streptococcus pneumoniae, rotavirus, rubella, och gula febern
De jämförde vaccinationstäckning för aktuella och projicerade värden, jämfört med en beräkning för en helt icke-vaccinerad population.
Enligt deras beräkning förhindrar vaccination av dessa patogener ~69 miljoner (95% CI 52-88) dödsfall mellan år 2000 och 2030, varav 37 miljoner redan har förhindrats (fram till år 2019), dvs. en reducerad dödlighet på ~45% (36-58)
De flesta dödsfall beräknas ha förhindrats i barn <5 år, ffa. från mässlingen (56 miljoner förhindrade dödsfall 2000-2030). Mässlingen är ju tyvärr en av de sjukdomar som vi sett utbrott av även i västländer på senare år, t.ex. i Italien, Belgien, och USA) (länkar för den som vill läsa mer här, här, här, här, och här även på svenska.
Eftersom vissa dödsfall uppstår först senare i livet (t.ex. vid hepatit B ffa. >45 års ålder), så beräknade de även den livslånga effekten av vaccinationstäckningen. De fann då att av barnen som vaccinerats 2000-2030, kommer vaccinationstäckningen att förhindra sammantaget ~120 miljoner dödsfall. Specifikt bland barn födda 2019, blir därmed minskningen beräknad till 72% lägre över deras livstid, i de undersökta länderna. Dessa prognoser inkluderar dock inte ev. förbättrad vård av mer kroniska sjukdomar som HBV i dessa länder (dvs. konservativa modellantaganden användes för detta).
Glädjande nog fann de att täckningen och antalet olika vaccin under 2000-2019 hade ökad i de studerade länderna. T.ex. inleddes rutinmässig vaccination mot rotavirus efter 2006, anger de.
Beräkningar användes bl.a. då mortalitetsdata i låg- och medelinkomstländer inte alltid är komplett eller konsekvent över tid. Beräkningarna utfördes av the Vaccine Impact Modelling Consortium (VIMC; bildades 2016) och består av 18 modelleringsgrupper). De 98 länder som de modellerar vaccindata för, täcker ~69% av världens befolkning.
Författarna avslutar med att det är viktigt att öka vaccintäckningen i dessa länder, även för att fortsätta de framgångar som hittills har rönts sen år 2000. Detta kräver bl.a. informationskampanjer om vaccinens nytta och säkerhet, utbildning av vårdpersonal och stärkta lokala vaccinationsprogram, samt adekvat finansering över tid.

Framtida/nutida behov av vaccination av barn, när varianter som t.ex. B.1.1.7 sprider sig & ev. även har högre CFR?

För övrigt pågår nu vaccinstudier som omfattar barn, mot COVID-19. I Pfizers publicerade fas 3-studie ingick redan de från 16 års ålder (de har nu rekryterat färdigt för gruppen 12-16 år). Vissa tror att de mer smittsamma varianterna – och eller målet om mer omfattande smittsuppression – kan innebära att barn kommer att behöva vaccineras (bra artikel om detta i the Atlantic här).

I Israel beslutade man i slutet av januari att mer generellt vaccinera de barn som löper förhöjd risk för svår COVID-19, då de har sett en ökning av svårt sjuka barn (se här och här). Tidigare var även tanken att börja vaccinering av barn i Israel, men sen det var tidigare uppgett att ske först senare i mars. Israel har börjat vaccinera vissa av de i åldersgruppen 16-18 år (en åldersgrupp som alltså ingick i Pfizers studie). Av tillfrågade föräldrar i Israel uppgav nyligen 41% att de vill vaccinera sina barn, 30% var osäkra och 29% tänkte inte låta vaccinera sina barn. Man inväntar nu resultat från Pfizers studie, där viss data ska komma i april. Av de barn som hittills har vaccinerats pga. förhöjd risk, uppger man sig inte ha sett några biverkningar.

Man har i Israel även tidigare uppmärksammat att de ser fler barn och yngre som drabbas, något som bl.a. lett till att de i januari öppnade en ny IVA-vårdavdelning för barn. Detta har kopplats till den snabbt ökande utbredningen av den mer smittsamma SARS-CoV-2-varianten B.1.1.7.

Eventuellt drabbas barn mindre (åtminstone symptomatiskt) av COVID-19 bl.a. pga. lägre genuttryck av virusets primära receptor ACE2.
Några av mutationerna på spikeproteinet i varianterna, t.ex. N501Y som bl.a. finns i den “brittiska” varianten B.1.1.7, gör att viruset tycks binda in starkare till ACE2-receptorn, och kan kanske utgöra en mekanism för varför barn liksom vuxna skulle kunna drabbas hårdare av en sån variant. Men det kan givetvis även finnas andra förklaringar till deras observationer, och datan angående ännu fler drabbade barn pga. B.1.1.7 tycks inte ha bekräftats.
En studie i The Lancet Child & Adolescent Health fann att många barn och ungdomar hade hamnat på sjukhus för COVID-19, men de fann inte stöd för att barn hade drabbats hårdare, i den våg där smitta med varianten B.1.1.7 var vanligare: “Importantly, we have found no evidence of more severe disease having occurred in children and young people during the second wave, suggesting that infection with the B.1.1.7 variant does not result in an appreciably different clinical course to the original strain“

SARS-CoV-2-varianten B.1.1.7 tycks kunna medföra högre dödlighet och högre virusnivåer

Dock finns det analyser från en brittisk expertgrupp (NERVTAG) som tyder på att B.1.1.7 orsakar minst 30% högre case fatality rate i COVID-19 (se skärmdump nedan). Dessa analyser finns ännu inte i någon externt granskad form, och man har därför uppmanat till försiktighet när det gäller tolkningen av dessa), till skillnad för datan för ökad transmission, som tycks stämma med snabbt ökad utbredning av varianterna (ffa. B.1.1.7),i många olika regioner och länder.
En preprint som kom lite tidigare än NERVTAG-rapporten ovan tyder också på ökad dödlighet i Storbritannien, och de tror att en del – men inte all – av denna ökade dödlighet kan ha orsakats av B.1.1.7
En mer uppdaterad och omfattande preprintstudie från Davies et al. stödjer också att B.1.1.7 medför ökad dödlighet, jämfört med tidigare varianter i samhället. De finner att B.1.1.7 (även kallad VOC) ökar dödligheten i COVID-19 med 71% (okorrigerat värde 58%). I åldersgruppen 55-69 beräknar de att dödligheten går upp från 0.6 till 0.9%, inom 28 dagar från ett positivt SARS-CoV-2-test i samhället. Den analysen finner även stöd för att B.1.1.7 medför högre virusnivåer (mätt utifrån PCR-analyser).
Mer om B.1.1.7 och de andra varianterna (såsom B.1.351) här i en nyare Twitter-tråd (med länkar till ytterligare trådar). Enligt en ny studie i Science som diskuteras där, tyder data från flera länder på att B.1.1.7 just medför högre smittspridningstakt (upp till 90% högre). En möjlig delförklaring är att barn är mer smittsamma, men detta fann forskarna inte fullt stöd för i deras analys (dvs. smittsamheten tycks öka generellt, men tycks ändå förbli relativt något lägre bland barn (se deras figur S15 i den supplementära filen här).
En annan preprint har funnit att B.1.1.7 kan göra att tidsfönstret med höga virusnivåer (i princip sannolikt perioden man är smittsam) blir längre, jämfört med tidigare varianter. Enligt den analysen (som bygger på ett mindre material och är preliminär) såg man en initial ökning av virusnivåer för B.1.1.7 som höll i sig längre (~5.3 kontra 2.0 dagar). Nedgången var också längre (~8 kontra 6.2 dagar) och sammantaget hade man infektionen längre (13.3 kontra 8.2 dagar). De fann även stöd för något högre virusnivåer, ett fynd som har betonats som en betydande skillnad även enligt vissa tidiga analyser. Tråd om den studien finns här.
Oavsett svårighetsgrad som isolerad egenskap värre om transmissionstakten ökar, med varianter som B.1.1.7. Detta då man ju vid större smittsamhet av virusvarianterna får en exponentiell effekt, så länge som det effektiva R-värdet är >1 (därmed beräknar även ECDC och CDC att man behöver vara försiktigare nu med att lätta på samhällsåtgärder, pga. beräknad ökad dominans av de mer smittsamma varianterna (se även här)

Vikten av vaccinering av vårdpersonal

Slutligen skrev Washington Post för ett tag sen en tänkvärd ledare om varför vårdpersonal ska vaccinera sig. Denna följde i spåren av rapportering om att en stor andel vårdarbetare valt att inte vaccinera sig i vissa regioner i USA. Liknande rapporter har även förekommit även i Sverige (se även här och här).

I Washington Post-artikeln skrev de bl.a.:

“The most frequent explanation for hesitancy is mistrust and misinformation. David Grabowski of Harvard University told The Post that earlier missteps in fighting the pandemic, including fumbles over personal protective equipment, combined with low wages and poor working conditions, have created a well of distrust, especially among the Black and Latino workers who dominate the nursing home industry. “This is a forgotten workforce that hasn’t been treated well for years,” he said. After the delays in PPE and hazard pay, “and all of a sudden now, they want to go fast with vaccinations . . . there’s good reason they’re so distrustful.””

The Lancet publicerade en ledare på detta tema, då år 2021 är “The International Year of Health and Care Workers“. Där beskriver de att trots att vårdarbetare utgör 3% av befolkningen, så utgör de enligt WHO 14% av alla COVID-19-fall. Att vårdpersonal är mer drabbade av COVID-19, tyder även vår enkätbaserade data om svenskar på, som vi nyligen rapporterade om i Annals of the Thoraic Society.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare