Dr. Jonathan Cedernaes

Lovande preliminär antikroppsdata för mixing – heterolog prime-boosting – av AstraZenecas & Pfizers vaccin

May 26, 2021 Vaccin

I dagarna har vad som tycks vara den första immunologiska datan för heterolog prime boosting kommit: Spansk data från studien CombivacS, med några hundra deltagare, visar att en dos av AstraZenecas vaccin, följt av en dos av Pfizers vaccin, ger en mycket påtaglig stegring av neutraliserande antikroppar – en ökning med faktor 42-150, beroende på undersökt antigen. Än saknas dock så kallad effectiveness-data för denna typ av kombination. En längre beskrivning följer nedan.

Denna studie heter CombivacS (dvs. ej samma som engelska studierna COM-COV1/2), och omfattar deltagare som är yngre än 60 år gamla. Det är en randomiserad fas 2-studie där fem spanska sjukhus ingår. Deltagarna tycks i sin helhet komma att följas i över ett år.

De rekryterade 663 deltagare som fått en första dos AstraZeneca. Två tredjedelar slumpades till att få Pfizers vaccin, 8 veckor efter den första dosen. En kontrollgrupp fick inget vaccin som booster (dvs. avvaktade).
Forskarna fann att kontrolldeltagarna inte uppvisade förändringar över tid i deras antikroppar, uppvisade de som fått Pfizers vaccin som andrados 123 till 150 gånger högre nivåer av antikroppar (räknat 7 respektive 14 dagar efter boosterdosen). Antikropparna mot receptorbindande domänen (RbD) ökade alltså från 58 till 9102. Mot hela trimeriska spike-proteinet ökade nivåerna från 82 till 3430 enheter – faktor ~42.
Kombinationen av olika vaccin gav också sju gånger högre neutralisering mot SARS-CoV-2, att jämföra med 3 gånger högre neutralisering som setts tidigare efter andra dosen av AstraZenecas vaccin.
De ska även ha följt biverkningar (se även nedan) som inte tytt på att några har fått reaktioner som krävt medicinsk undersökning eller sjukhusvård. T.ex. var huvudvärk (44%), obehag (41%), frossa (25%), milt illamående (11%) och feber (2.5%) vanligt.
Datan ska ha undersökts av en oberoende data safety monitoring board, dvs. ett standardiserat säkerhetsförfarande för bland annat läkemedelsstudier, där man kan tänka sig att en eventuell risk för deltagare kan föreligga och därför av säkerhetsskäl bör bevaka studiedatan noggrant under studiens gång.
Nyligen kom också tidig data från studien COM-COV – samt en tysk pågående studie – som båda indikerar att säkerheten tycks god när man kombinerar AstraZeneca och Pfizer i någon ordning för dos 1 och 2, utifrån data i bland annat The Lancet Infectious Diseases. Här väntas dock immunologisk data först i juni.
Lite kopplat till denna studie, har en preprintstudie om biverkningar kommit för SputnikV (som faktiskt är ett heterologt prime-boost-vaccin, då man har olika serotyper av adenovirus för prime och boosterdosen). De observerade att de som hade någon typ av biverkningar vid den andra dosen, hade högre sannolikhet för att uppleva biverkningar efter den första dosen (givetvis självrapporterat, så det kan finnas bias – men kan vara intressant för att förstå interindividuella skillnader i risken för biverkningar).

Dessvärre är ovanstående resultat från studien CombivacS bara presenterat online på spanska den 18:e maj. De flesta av resultaten är tagna från den presentationen (då preprint-data saknas). Därtill saknas ju viktiga kontrollgrupper (dvs. de som fått två doser av AstraZenecas vaccin eller först Pfizer och sen AstraZenecas vaccin).

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare

Vaccinen tycks ha relativt bevarad effekt mot SARS-CoV-2-varianten B.1.617.2

May 26, 2021 SARS-CoV-2 variants

Preliminär vaccin effectiveness-data finns nu för den välspridda varianten B.1.617.2, som först identifierades i Indien. Den nya datan gäller AstraZenecas och Pfizers vaccin.

Efter en dos ses en mer påtaglig minskning (nära 20% i absolut minskning), medan minskningen är ganska beskedlig efter två doser, med några absoluta procentenheter. Det senare hade också hade antytts av preliminär in vitro-baserad data, för den närbesläktade varianten B.1.617.

Mer information under punkt 1 och 2:

1. Vaccin-medierat skydd mot B.1.617.2 förefaller relativt bevarat efter två doser – men påtagligt sänkt efter enbart en dos

I den nya preprint-analysen från Public Health England har de använt en så kallad test negative case control (TNCC)-design för att undersöka skyddet från vaccin mot B.1.1.7 och B.1.617.2. Man har då som kontroll de som söker vård för symptom men som testar negativa (och därmed för olika tendenser i att söka vård och testa sig) (se även denna i BMJ).

Föga förvånande, i och med sannolika ursprunget i Indien, hade något fler som smittats av varianten B.1.617.2, resekoppling (se tabell 1). Man ser också tydligt hur förekomsten snabbt ökade över tid (se översta delen i figuren nedan), medan den samtidigt minskade över tid för varianten B.1.1.7. Denna variant kan för övrigt enligt preliminär data öka risken för sekundärsmitta, ~50% (intervall 40-70%), och detta jämfört med den redan mer smittsamma varianten B.1.1.7, enligt preliminär data.

A. Vaccinmedierat skydd mot B.1.617.2

Efter enbart en förstados (dvs. ofullständigt skydd), gällande vaccinens skydd mot B.1.617.2, visar datan väsentligen avseende skyddet mot symptomatisk COVID-19:

Skyddet minskar från ~49-51% mot B.1.1.7 för AstraZeneca och Pfizer, till ~33-34% mot B.1.617. Här beräknades endos-medierade skyddet ≥21 dagar räknat från dos 1.
Skyddet efter en dos är dock ofta variabelt i studie. Detta beror sannolikt på flera faktorer såsom vilken tidsperiod (antal dagar) efter första dosen man tittar på (här är därtill t.ex. bakgrundspopulationen sannolikt en tidigare högexponerad grupp, där många i Storbritannien tidigare har haft COVID-19).

Gällande vaccinens skydd efter två doser mot B.1.617.2, visar datan avseende skyddet mot symptomatisk COVID-19:

Minskning från 66% mot B.1.1.7 för AstraZeneca, till 60% mot B.1.617. Notera att detta skydd är dokumenterat högre efter längre dosintervall, så dessa siffror är inte direkt jämförbara med nedanstående data för Pfizers vaccin (och enligt ovanstående data för skyddet efter en dos, uppvisar dessa två vaccin närmast likartat skydd / effectiveness)
Skyddet minskar från 93% mot B.1.1.7 för Pfizers vaccin, till 88% mot B.1.617. Konfidensintervallet för bägge vaccin överlappade gällande skyddet mot COVID-19 orsakad av respektive variant av viruset.
Här beräknades skyddet ≥14 dagar räknat från dos 2.

B. Övriga aspekter med den nya analysen

Den nya preliminära datan belyser sammantaget enligt ovan också vikten av att iaktta extra försiktighet tills man har vaccinerats färdigt med två doser vaccin. Enligt amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC är man fullt skyddad först två veckor efter den andra dosen vaccin.

Några begränsningar med analysen:

Den bygger på PCR-resultat, och därmed inte sekvensering, men resultaten för effectiveness för B.1.1.7 tycks stämma överens med tidigare siffror (t.ex. från BMJ och The Lancet). S Gene target failure (SGTF) – att ej kunna amplifiera S-genen – användes för att skilja B.1.617.2 från B.1.1.7; detta tycks rimligt utifrån att 93% av de utan SGTF var av varianten B.1.617.2 nu i maj i England)
Datan gällande skyddet efter två doser bygger på små siffror (se även i tabellen). Dock är som antytt ovan skyddet efter en dos mer variabelt (om man tittar på olika studier), varför datan sammantaget måste tolkas försiktigt. Varianten B.1.617.2 är därtill så ny att många individer ej har hunnits följa en längre tid, och därmed kan siffrorna ändras när mer data kommer in.
Det kan också finnas skillnader i vilka grupper som fått respektive vaccin. Fler sjukvårdsarbetare i yngre grupper hade fått Pfizers vaccin, medan fler kliniska riskgrupper hade fått AstraZenecas grupp (detta kan därmed ge vad som synes som fördelar för Pfizers siffror). De hade inte tillräckligt med individer för att bedöma skyddet från Modernas vaccin (men andra resultat tyder på att Pfizers och Modernas vaccin ger likartat skydd – se punkt 5 här)

2. Andra resultat och studier gällande varianten B.1.617:

De flesta studier om denna variant är ännu så kallade preprints, då varianten har identifierats och spritts relativt nyligen.
Utgår man från preprints får man bilden av att B.1.617 undgår vaccineffekten (se även mitt inlägg här), men in vitro-baserad data kan t.ex. visa en 9-14-faldig reduktion i neutralisering mot B.1.351, samtidigt som samhällsdata (effectiveness), nyligen visat att skyddet “enbart” är minskat till effectiveness på ~75% (enligt data från Qatar, se punkt 3 här). Datan från Qatar visar för övrigt återigen vikten av att andra dosen är särskilt viktig mot varianter av SARS-CoV-2.
In vitro-data inriktat just på varianten B.1.617.2 tycks saknas (till skillnad för mot B.1.617) men nu kan vi sannolikt räkna med mer effectiveness-data (dvs. skyddet mot SARS-CoV-2/COVID-19) framöver.
Gällande vad som är specifikt för varianterna i gruppen B.1.617, visar en annan preprint därtill att en mutation på spike i position P681R (gemensamt för alla varianter i gruppen B.1.617) ev. kan göra att viruset får högre infektivitet eller smittsamhet (preprintstudie här). Denna mutation ligger i den patogenetiska så kallade “furin cleavage site” i viruset. Tar man bort denna region kan man åtminstone i djurmodeller minska patogeniciteten för viruset, samtidigt som en större mängd antikroppar behövs för neutralisering – så en komplex förändring avseende virusets inverkan på värden.
Det finns även en preprint-studie inriktad specifikt på AstraZenecas vaccin, där de också finner in vitro-baserat stöd för att vaccinet är effektivt mot B.1.617.1 (dvs. ej samma som .2-varianten). De ser liksom många tidigare studier att de med tidigare COVID-19, som sen fått (här AstraZenecas) vaccin, har betydligt högre nivåer av antikroppar mot viruset (här just ovannämnda variant).
Här länk till mitt tidigare inlägg om hur B.1.617 påverkar det in vitro-baserade skyddet från vaccinen. Den studien visade en som ovan nämnt måttlig reduktion av vaccinens effekt, men ej lika påtaglig som den orsakad av varianten B.1.351 (beta).

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare

Nya vaccinstudier: Moderna visar lovande boosterdata och Pfizers vaccin skyddar väl mot varianten B.1.351

May 16, 2021 Uncategorized

Uppdatering om vaccinen: Modernas boosterdos mot B.1.351 verkar lovande samtidigt som Pfizers vaccin ger gott skydd mot denna varianten av SARS-CoV-2 i en studie från Qatar.

Modernas boostervaccin inger lovande resultat i preliminär data (preprint) för deras pågående kliniska studie, samt i en tidigare studie i möss. Mest lovande tycks kombinationen av den nya vaccinversionen med den gamla, i samhället använda, versionen (Punkt 1-2)
Samtidigt visar data från Qatar att Pfizers (godkända) vaccin skyddar bra mot varianten B.1.351: 72-75% mot all form av infektion, samt över 90% mot svår sjukdom (Punkt 3). Dock sågs betydligt lägre skydd (olika beroende på mått och variant) efter en dos vaccin.
Novavax vaccin uppvisar ett cirka 50% skydd mot varianten B.1.351 i deras sydafrikanska studie (Punkt 4). I samtidig preprintdata från en fas 3-studie uppvisar vaccinet i stället nära 90% skydd mot B.1.1.7, den coronavirusvariant som identifierats i Storbritannien.
En analys från USA visar återigen >90% skydd av mRNA-vaccinen mot COVID-19 (inkluderar nu även data för Modernas vaccin), här mot sjukhuskrävande i gruppen ≥65, men med lägre skydd efter enbart en dos (Punkt 5).
Slutligen presenteras preprint-data som tyder på att en förstados av AstraZenecas vaccin tycks ge bättre svar på T-cellssidan, jämfört med Pfizers vaccin, i en grupp äldre individer (Punkt 6).

1. Modernas data indikerar att deras uppdaterade vaccin ger bra skydd mot varianten B.1.351 (den “sydafrikanska varianten”)

Moderna har redan slutfört fas 3-studier med deras tidigare ordinarie vaccin, med goda resultat (beskrivning bl.a. här). De har därefter studerat huruvida en tredje dos (en boosterdos), samt ett uppdaterat vaccin, kan fungera mot bland annat nyare SARS-CoV-2 varianter. I en preprint-artikel av Wu et al. har Moderna nu i maj redovisat resultat från deras pågående fas 2-studie, där de studerar tre olika vaccin:

mRNA-1273: Originalvaccinet (används kliniskt idag i form av två doser med ett fyraveckorsintervall), men nu rapporterat för i lägre dos (50 µg), som boosterdos
mRNA-1273.351: Vaccin inriktat på B.1.351, den variant som identifierades i Sydafrika
mRNA-1273.211: En kombination av de två ovanstående vaccinen, i en 1:1 ratio. Denna sistnämnda finns inga kliniska data redovisade för ännu (studeras just nu i pågående studie). Däremot tyder nya data i möss (se nedan) på att denna mix också är mycket lovande.

De runt 40 deltagarna i Modernas nya studie, hade över 6 månader tidigare fått bägge doser av originalvaccinet (mRNA-1273). Medelåldern var runt 64 och 54 år i de två kohorterna.

Innan de hade fått boosterdosen, finner de att runt hälften av deltagarna hade antikroppstitrar som var under detektionsgränsen, mot de nyare SARS-CoV-2-varianterna B.1.351 och P.1 (den senare är den som detekterats i Brasilien). De som hade antikroppar som var verksamma mot dessa varianter i mätbar nivå, hade betydlig mindre verksamma antikroppar än mot originalversionen av SARS-CoV-2 (som det vaccin som de immuniserats med, var designat för).
Denna data stämmer därmed med tidigare in vitro-baserad data. Här finns en tidigare genomgång kring hur dessa varianter just påverkar det in vitro-baserade skyddet (inriktat på antikroppar; dvs. täcker ej det T-cellsbaserade skyddet).
Två veckor efter en boosterdos (med mRNA-1273 eller mRNA-1273.351) hade deltagarna hade samtliga deltagarna ökade titrar mot B.1.351 och P.1, i en in vitro-baserad assay (neutralisationsassay, mot pseudovirus). Nivåerna var då på samma nivå som de som deltagarna hade uppnått mot föregående variant (ancestral) av SARS-CoV-2, det vill säga D614G.
Nivåerna av antikroppar ökade därmed med 23-44 mot de olika varianterna när de boostade (dvs. gav en 3:e dos) med vaccinversionen mRNA-1273 (originalvaccinet). När de i stället boostade med den uppdaterade vaccinversionen (mRNA-1273.351), sågs ökningar på 12-35 gånger, jämfört med nivåerna före.
Antikroppstitrarna mot B.1.351 var ~1400 för mRNA-1273.351, och ~864 för mRNA-1273. Därmed tyder datan på att det uppdaterade vaccinet (mRNA-1273.351) som är inriktat på varianten B.1.351, därmed tycktes ha bättre effekt just mot denna variant (liknar resultatet från studien i möss nedan). Detta var även noterbart när de jämförde reduktionen i neutralisationsförmåga mot B.1.351 jämfört med mot D614G: Faktor 2.6 för uppdaterade versionen mRNA-1273.351, men 7.7 gånger för originalversionen mRNA-1273.
Vad gäller biverkningar tycktes en tredje dos hanteras väl, med inga allvarliga reaktioner (grad 4). De grad 3-reaktioner som sågs omfattade de vanliga: Mest frekvent var trötthet, myalgi och huvudvärk. Dessa preliminära data, från denna ganska begränsade studie, tyder eventuellt på mindre uttalade sådana biverkningar med mRNA-1273.351 (10.5% kontra 15% för mRNA-1273) vid användning som tredje dos.
De kommer senare rapportera data för mRNA-1273.211. De kommer även redovisa data för andra varianter tycks det som (de nämner B.1.526, B.1.427/B.1.429, och B.1.617) samt med bättre mätmetoder (ovanstående var gjort med så kallade pseudovirus, som inte behöver representera alla virusegenskaper). Moderna håller även på med studier där de mRNA-1273.211 och mRNA-1273.351 ska ingå som primära vaccinationsserier. Dvs. deltagare som ej vaccinerats mot COVID-19, samt ej heller tidigare har haft COVID-19, ska få både dos 1 och 2 med dessa uppdaterade vaccinversioner.

Nedan visas hur antikroppsnivåerna stiger kraftigt efter boosterdosen, inom loppet av två veckor (från figur 3). Överlag tycks resultaten lovande och är samstämmiga med nedanstående djurstudie.

2. Preprintstudie i möss indikerar att kombinationen av två vaccinversioner från Modernas vaccin ger bredast skydd mot SARS-CoV-2

I en bioRxiv-preprintstudie av Wu et al. (från 13:e april) har Moderna även rapporterat data för hur deras olika vaccinversioner skyddar mot olika varianter, fast baserat på data från möss. Även här studerade de mRNA-1273 och mRNA-1273.351. De studerade även kombinationen av dessa två vaccinversioner, dvs. mRNA-1273.211. De rapporterar främst data från primär vaccinering av möss med de uppdaterade vaccinen, samt effekten av boosting (dvs. matchar klinisk preliminärdata ovan)

Som första intressant notis: Mössen fick hela 10 µg (betänk att människor får 100 µg), eller en lägre dos på 1 µg. I sammanhanget är en mus ofta < 30 g (dvs. de erhöll vaccin med faktor 233-2333 gånger mer/kg än en 70 kg individ). Dock tycks många förhållanden mellan t.ex. effekten mot varianter spegla de hos människa (se nedan).
I den primära vaccinationsserien (två doser av respektive vaccinsort) såg de höga neutraliserande nivåer, men där originalversionen (mRNA-1273) uppnådde högre neutraliserade titrar (~2x) mot originalvarianten av SARS-COV-2 D614, jämfört med mRNA-1273.351.
När det gällde neutraliserande titer mot B.1.351, gav i stället mRNA-1273.351 en 4-faldig högre titer jämfört med mot D614G-varianten av viruset – förra versionen uppvisade i stället en 2x lägre titer mot B.1.351.
Som kanske väntat, gav kombinationsvaccinet mRNA-1273.211 samma neutralisationstiter mot D614G och B.1.351.
Ytterligare bevis för att kombinationen gav brett skydd sågs när de testade neutralisation mot varianterna B.1.427/429 (CAL.20C; “kaliforniansk” variant) och P.1. (brasilien-identifierad). Dessa har vissa unika mutationer (dock delas t.ex. E484K).
mRNA-1273 uppvisade som väntat en ungefär tvåfaldig reduktion i neutralisering mot CAL.20C och P.1. Lite överaskande nog sågs en större reduktion för möss immuniserade med det uppdaterade vaccinet mRNA-1273.351: 2.6-3.7 jämfört med originalvaccinet mRNA-1273 (se figur 4, mitten kontra vänstra panelen).
Återigen var det en fördel med kombinationsvaccinet mRNA-1273.211: varianterna neutraliserades likvärdigt jämfört med originalvaccinet (ffa. tycks variabiliteten i immunsvaret minska rejält).
De testade sen boostereffekten (med 3:e dosen 7 månader efter de första två), hos möss som först fått två doser av originalvaccinet mRNA-1273. Antikropparna låg på stabila nivåer före boosterdosen (liknande resultat i människor), men steg över de tidigare observerade nivåerna (post dos 1/2) när boosterdosen gavs. Före boostern, i likhet med human serumdata, sågs en 6.6-faldig försämrad neutralisering av B.1.351.
När de gav boostern ökade titrarna mot B.1.351 med hela ~15 gånger, och mot originalvarianten D614G med ~4.5 gånger. De visar bara data för 10 µg-dosen, men uppger att svaret var likvärdigt med 0.1 µg-dosen.

I diskussionsdelen nämner de att boostern därmed ökade titrarna mot varianten B.1.351 till nivåer som översteg de mot D614G, en nivå som de vet skyddar möss mot en ursprungsvariant av SARS-CoV-2.

Deras data här indikerar ju ev. att primärvaccination med en variant inriktad på B.1.351 är sämre mot ursprungsvarianten av SARS-CoV-2. Det stöds dock inte riktigt av humandata:

I en NEJM-artikel där de testade humansera såg man att individer som hade infekterats med varianten B.1.351, hade antikroppar i serum som neutraliserade spike-proteinet lika väl från SARS-CoV-2-varianterna P.1 (anges delvis som 501Y.V3 i den artikeln) och mot ursprungsvarianten av viruset.

Nedan visas Figur 4 från artikeln av Wu et al. där man på denna logaritmiska skala tydligt ser att mRNA-1273.351 tycks ge en fördel mot just varianten B.1.351, medan kombinationsvaccinet (.211) ge höga titrar (tydande på bättre skydd) av neutraliserande antikroppar mot samtliga varianter.

3. Pfizer rapporterar lovande klinisk data från Qatar mot varianten B.1.351

I Qatar bredde B.1.1.7 sig ut först i början av året, men därefter har B.1.351 enligt författare i NEJM fått starkt fäste: Under perioden 23/2-18/3 var 50% av fallen orsakade av B.1.351 och 44.5% orsakade av B.1.1.7 (brittisk-identifierade varianten).

De använde en så kallad test negative case control study-design. Det ska vara mer robust t.ex. mot skillnader i viljan att söka sjukvård mellan vaccinerade och ovaccinerade individer.
Deltagarna matchades mellan fall och kontroller i ration 1:1, för ålder, kön, nationalitet och anledning för PCR-testning. Att det är viktigt specificeras i supplementära metoddelen, utifrån att Qatar till 89% består av personer som utvandrat från 150 olika länder.
De beräknade skyddet mot all form av infektion med varianten B.1.1.7 till 89.5% (95%CI 85.9-92.3) räknat ≥14 dagar från dos 2 av Pfizer-BioNTechs vaccin BNT162b2. Då de testar för viruset, innefattar detta skydd även asymptomatiska infektioner, och skyddet blir därför (ofta) lägre än om man räknar skyddet mot svår sjukdom (se nedan): Ett vaccin kan skydda väl mot svår sjukdom men ändå inte skydda helt mot subklinisk infektion som kan innebära en (ändå lägre) risk för smittspridning.
Mot alla typer av SARS-CoV-2 infektion orsakad av varianten B.1.351 var skyddet 75% (95%CI 70.5-78.9). Efter enbart en dos vaccin var skyddet mot infektion med ovanstående varianter betydligt sämre (17-30%).
De analyserade även effektiviteten av vaccinen i en kohortstudie där vaccinerade jämfördes med ovaccinerade seronegativa individer. De fann då en effektivitet på 87% mot B.1.1.7 och 72.1% mot B.1.351, dvs. resultat som liknade ovanstående analys.
Det viktiga måttet skydd mot svår sjukdom eller död i COVID-19, var också bra: 97-100% räknat två veckor efter två doser. Däremot syns här återigen att skyddet är otillräckligt efter en dos, då skyddet var 0-54% (0% mot varianten B.1.351, 54% mot svår sjukdom eller död pga. varianten B.1.1.7).
En potentiell begränsning i metoddelen är att de utgick från att alla varianter som med qPCR (SGTF) inte var B.1.1.7, var av varianten B.1.351. Det tycks dock rimligt utifrån att sekvenseringsdata enligt ovan indikerade att så var fallet, samt det faktum att originalvarianten av SARS-CoV-2 inte reducerar effekten av Pfizers vaccin.

4. Novavax har släppt fas 2a-b och fas 3 data, bland annat från Sydafrika

I deras randomiserade, placebokontrollerade fas 2-studie av Shinde et al., i New England Journal of Medicine, bedömde forskare incidensen av symptomatisk COVID-19. Detta gjordes räknat sju eller fler dagar efter andra dosen av Novavax vaccin, hos individer utan tidigare infektion med SARS-CoV-2 (detta var primäranalysen, sekundäranalysen bedömde efficacy i den större gruppen som inkluderade seropositiva).

4387 deltagare fick åtminstone en dos (eller placebo). I studien var dock ~30% redan seropositiva vid baseline. Målet var att ge deltagarna två doser, med 21 dagars mellanrum (dvs. intervall som Pfizer använde i sina kliniska studier).
I HIV-negativa deltagare var effektiviteten 60.1% (brett konfidensintervall dock, 95%CI 20-80), med något lägre hos de som var seropositiva vid baseline (52.2%). Oklart om detta kan ha påverkats av sämre specificitet av antikroppstester (de anger även att de seropositiva hade likartad reinfektionsrisk som de seronegativa i placebogruppen; 5.2-5.3%).
De sekvenserade de flesta isolat, och majoriteten (93%) var av varianten B.1.351. Med omräknat effektivitet såg de en effektivitet på 51% (95%CI -0.6-76.2) mot B.1.351 hos de HIV-negativa deltagarna (43% när datan kombinerades med HIV-positiva deltagare)
Eter den första dosen var den vanligaste biverkan injektionssmärta (37-39% kontra 15-16% efter placebo), med likartad frekvens med något längre duration (< 3 dagar) efter dos 2. Huvudvärk, myalgi och trötthet (12-25%) var de vanligaste systemiska biverkningarna, också av något längre duration efter dos 2 (men < 3 dagar i regel). De anger liknande reaktogenicitet bland seronegativa och seropositiva deltagare (dvs. ev. något annorlunda än för andra vaccin). 13 reaktioner krävde medicinsk vård, kontra 6 i placebogruppen.
Skyddet mot B.1.351 är ev. i nivå med Johnson & Johnsons vaccin, men bättre än det som AstraZeneca hittills har kunnat rapportera.
De hade en mestadels ung population i sin studie, så skyddet mot svår COVID-19 kunde inte bedömas (de hade endast ett svårt COVID-19-fall, det var i placebogruppen).

Samtidigt har Novavax nyligen släppt fas 3-data i preprintform:

I studien av Toback et al. har de studerat över 15 000 deltagare. Dessa randomiserades till att få Novavax vaccin (NVX-CoV2373), eller placebo. Deltagarna gavs två doser som ovan.
Räknat ≥7 dagar från andra dosen, inträffade COVID-19 betydligt oftare hos de som fått placebo (96 fall) kontra vaccin (10 fall). Skyddet mot COVID-19 bedömdes till runt 90% (95%CI 80.2-94.6) mot COVID-19. När de sen skiljde mellan varianterna, så uppgick skyddet till 96.4% mot ursprungsvarianten av SARS-CoV-2, och 86% mot varianten B.1.1.7.
Noterbart var att hela 45% av deras deltagare hade komorbiditeter (som både kan förhöja risken för svårare COVID-19, samt ev. sänka effekten av vaccin). Därtill var runt 27% av dem 65 år eller äldre. Vaccinskyddet beräknades till jämförbara nivåer i dessa grupper, dvs. >88% (se tabell 4 i preprint-artikeln).
Nedan visas så kallade Kaplan-Meier-kurva för effektiviteten över tid för vaccinet, mot symptomatisk COVID-19, bland de utan tidigare sådan infektion.

5. Moderna och Pfizers vaccin återigen bekräftat mycket effektiva efter dos 2, nu specifikt hos äldre individer enligt amerikansk data

I en amerikansk studie av äldre individer (medianålder 73; runt hälften ≥75 år) som hamnat på sjkuhus för COVID-19-liknande sjukdom, beräknades skyddseffekt utifrån en case-controldesign.

Skyddet var 94% (95%CI 49-99) för två doser av Modernas eller Pfizers vaccin, mot sjukhuskrävande COVID-19. Sjukdomen bekräftades med PCR och negativa patienter utgjorde kontroller.
För de som fått en dos ≥14 dagar tidigare, var skyddet 64% (95%CI 28-82), men inget skydd sågs inom en period kortare än 2 veckor före sjukdomsdebuten. Dvs. återigen data för att andra dosen ger bättre skydd och att man inte erhåller något omedelbart skydd efter varje dos.
En styrka och samtidig ev. nackdel är att skyddet beräknades utifrån patienter från 14 stater, så kontrollerna kan ev. vara dåligt matchade.
Denna studie utgör bland de första datan från samhället för skydd för Modernas vaccin, dvs. en annan typ av mRNA-vaccin.

6. Mer noterbart T-cellsbaserat skydd efter en dos av AstraZeneca kontra Pfizers vaccin hos äldre individer

I en preprintstudie av Parry et al. undersöktes det T-cells- och antikroppsbaserade skyddet efter en dos av AstraZeneca och Pfizers vaccin hos äldre individer. De inkluderade 165 individer som alla var över 80 år.

Runt hälften fick AstraZenecas (89) vaccin; runt hälften Pfizers (76) vaccin. I vardera fall som förstados.
Antikroppar mot Spike-proteinet kunde uppmättas hos ungefär lika många oavsett vaccin (ej signifikant skiljt; 87-93%). Därtill var nivåerna av antikroppar som uppmättes var också snarlika (~19.3-19.7) .
I likhet med annan tidigare data, såg man här återigen att individer med tidigare COVID-19, fick betydligt högre nivåer av antikroppar efter en dos vaccin (med faktor 691), jämfört med de som inte hade haft COVID-19 tidigare. Denna ökning beskrivs som betydligt högre än den som funnits för yngre individer (men det finns flera olika resultat för yngre, bl.a. en nyare här i Science)
Fem veckor efter vaccinering, sågs mätbara T-cellssvar (interferon-𝛾 assay) hos 12.3% av de som fått Pfizers vaccin. Motsvarande siffra för de som fått AstraZenecas vaccin var 30.7% (signifikant högre; skillnaden visas i figuren nedan – figur 2 från deras preprint) Även här sågs att de med tidigare COVID-19 fick ett bättre vaccinsvar: De erhöll fyra gånger högre nivå på T-cellssvaret.
Författarna påpekar att det ännu inte finns data som tyder på att skyddet som en dos Pfizer- eller AstraZeneca-vaccin ger skiljer sig åt (här och här finns några sådana studier som inte tyder på någon tydlig skillnad, även om det deskriptivt tycks vara bättre skydd mot framförallt asymptomatisk smitta med mRNA-vaccinen). Som jag tidigare har beskrivit kan eventuellt kombinationen av dessa vaccin – som till exempel studeras i studien COM-COV[1/2] – visa fördelar med sådan så kallad heterolog prime-boosting.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare