Dr. Jonathan Cedernaes

Preliminary observations & uncertainties regarding Omicron (variant B.1.1.529)

November 28, 2021 Omicron

Note that many aspects regarding this variant are *very* preliminary, as is hopefully highlighted throughout the text.

1. The spread of omicron at this point

Omicron has already been detected in several places including in numerous spots in across Europe. Its further spread across Europe is therefore likely very hard to fully prevent, if it is a more transmissible variant than the Delta variant. Slowing its spread is a different aspect (more on that below).

Many argue that outright travel bans are just hurtful – like indicated above, a variant like this has already spread by the time it is detected (it likely originated/emerged around the start of October – so around 8 weeks ago).

If a country bans travel or trade with countries that reports a new variant, then it will de-incentivize countries from reporting new variants. Intense testing – and possibly [travel] quarantines – comprise a much more sensible approach, many argue. Here’s where more widespread use of face masks (high-grade filtration N95/FFP2-3 masks) and repeated or weekly rapid tests can help. Such rapid tests are excellent at detecting when someone is contagious.

South Africa did not have the first case of this variant, that was Botswana. But South Africa has done a tremendous job in analyzing data related to the emergence of this variant, and may soon deliver the first data – in vitro-based – on how the vaccine fares against it (in their recent briefing on Omicron, local scientists said they would also examine T cell responses).

Yet, South Africa has only fully vaccinated <24% of its population. Meaning this increases the risk that many people fall ill – especially if they get transmission of a highly transmissible variant. Data also indicates that low vaccination rate increases the risk of producing more new variants (see this preprint and this modeling data)

Researchers have from the start highlighted how unfair vaccine distribution is. So one important take home message from Omicron (even if it turns out not to be a serious variant that takes over Delta), should be that vaccine coverage has to increase rapidly on a global scale.

COVID-19 was just the other day detected in 61 (out of 600) passengers from South Africa to the Netherlands. It’s at this point uncertain how many who may have had the Omicron variant. If Omicron does spread as well as some think, then just in and around these few (now known/detected events), we should expect to also see many more cases (so this by itself will tell us how well Omicron may actually take over, and how well/poorly it may transmit). But while it does seem to keep spreading fast locally, we don’t yet know whether Omicron has higher transmisssibility per se. This was also highlighted in ECDC’s recent report, see quote below.

While there is some potentially reassuring data to indicate that at least some infected with the Omicron SARS-CoV-2 variant may primarily have mild symptoms, this may not tell the whole truth: if the cases one are observing are primarily in young individuals, this may bias the clinical presentation. Young individuals typically have milder COVID-19 symptoms, and are typically more often asymptomatic

Other data indicates it may impact young individuals with moderate to severe disease, but also that this is primarily occurring in unvaccinated individuals, or in partially vaccinated individuals. In this context, it’s important to note that Gauteng only has ~38% fully vaccinated individuals (see the photo below); they’ve primarily used the Pfizer, AstraZeneca and J&J vaccines.

2. Potential impact of the Omicron variant on vaccine-mediated protection: many unknowns

Many researchers and epidemiologists think (of course they cannot know) that the vaccines will maintain either some or even high levels of protection (at least likely against severe disease – although with COVID-19, even mild disease is not to play around with, given the potential risk of long covid). That some level of protection should exist is more likely to be the case as many individuals (unfortunately not on a global scale) are able to get, or have already gotten, three vaccine doses.

This may be bit of a stretch, but that some protection should be maintained can potentially (note, not certain) be inferred from observations of how well the 3rd vaccine doses increase neutralization against other variants:

A third dose (a “booster” dose) increases the neutralization by a factor of 15-32, against the beta variant (see this preprint of Moderna’s vaccine, and this based on Pfizer’s vaccine).
The beta variant has previously been one of the most (if not the most) immunologically challenging variants that we have previously had circulating (or in other terms, it had a more significant degree of “immune escape”, compared with other SARS-CoV-2 variants).
We now also know that even “only” two doses of e.g. Pfizer’s vaccine, protects quite well against at least severe COVID-19 caused by the beta variant of SARS-CoV-2 (Swedish summary)

At first glance, the list of mutations in Omicron looks quite overwhelming, especially if you just “name drop” them:

A67V, Δ69-70, T95I, G142D, Δ143-145, Δ211, L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493K, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F) (see the following figure (from this Twitter thread) for a list of what the most important changes may be). Note that it has the mutation E484*A* – i.e. not E484K which the beta variant has/had, and which has been tied to some of the properties of the beta variant.
15 of these Spike protein mutations are located in the receptor binding domain (RBD) – to which at least some of the vaccine-induced antibodies bind; a domain that the virus uses to attach to cells (via the ACE2 receptor).

This list is long (32 spike mutations), but for context, we’ve had variants with almost as many mutations (25-29 mutations), and they didn’t spread well – even though they may have avoided the vaccines to a greater extent (but this didn’t become relevant, because of their poor spread). Nevertheless, the number of mutations are definitely a cause for concern and rapid in-lab assessment of the variant, according to many researchers.

There could very well be a founder effect with Omicron (that makes it seem that it spreads better than it actually does). Essentially at this point, there are many parameters that we don’t know yet, although multiple researchers do point out that this is perhaps the most challenging variant that we have seen so far (meaning *potentially* very challenging for our vaccines to neutralize, but this is again, still quite unknown at this point).

In terms of its transmissibility (which some prefer to refer to as the virus’ fitness), there are also many unknowns:

While the rate of “takeover” has been very fast with Omicron (look at the larger, top figure below), it started from a point where community transmission was very low.
This means that it would appear to spread well, but really be due to its spread in an overall, fairly low number of local COVID-19 cases (a founder effect). In such a setting, even “only” a slightly more transmissible variant could appear to “take over” (e.g. after a local superspreading event). See the lower left figure below.
Its detection in multiple countries and places at this point, and some anecdotal cases, could potentially also indicate increased transmissibility. But it could also be the case that the variant has circulated for some time in these places (we will likely know more within a week or so, given that there are simple PCR-based methods for detecting this variant). The latter case, many argue, is another reason why outright travel bans do not serve a real purpose.

In their recent threat assessment brief for the Omicron variant, ECDC also highlighted these possibilities (including potential immune properties as a potential cause for increased spread):

“The rapid pace of replacement of the Delta variant by Omicron in South Africa raises concerns that this variant is significantly more transmissible than Delta, however the overall COVID-19 case numbers in South Africa are currently low which could increase the proportional effect of any superspreading events involving a specific variant.
In addition, the high observed growth rate could be due to immune escape. Further data are needed to be able to provide a reliable estimate of the transmissibility of the variant”

If vaccines do outright fail, we now have the technology and pipelines to update the vaccines within 100 days – because it’s still the same protein we would be targeting, just with some more changes

Moderna has already shown data one updated booster targeting a variant – the beta (B.1.351) variant – was safe and quite effective (at least in vitro; summary (Swedish summary)).

3. Omicron – another reason to get vaccinated, on a global scale

We don’t know how much, but variants like Omicron are, as also highlighted above, assessed as far likelier than any other prior variant to evade immune responses from prior COVID-19, or from vaccines.

In an in vitro-based study published in Nature, in the lab – under highly controlled conditions – they modified SARS-CoV-2 to generate a “polymutant” virus (a version that had 20 mutations that also occur naturally in SARS-CoV-2 variants across the globe; note that they used a pseudotypded virus, so not live SARS-CoV-2 virus, thus these results may not be totally applicable to real-life findings).
What one of the researchers pointed out, is that Omicron has mutations in a lot of the regions of this modified SARS-CoV-2 in-lab version. This is noteworthy, as this modified in-lab virus version was able to evade neutralization by serum from all individuals who had *not* gotten vaccinated, but who had “only” recovered from COVID-19 (so-called convalescent individuals; i.e. they were using post-COVID-19 serum).
However, in individuals who after COVID-19 *also* got vaccinated (the “ITV” group in the figure below), they still observed some maintained neutralization (meaning they should be able to neutralize the virus if they encounter it, at least to some degree).
- The COVID-19 with vaccine (ITV) group had a more sustained ability to neutralize this heavily mutated (in-lab) version of SARS-CoV-2 (this in-lab version was essentially tested to see how much a heavily mutated version of the virus would reduce our antibody-based immunity; once more an example of where science has been presciently helpful).
And now we also have data from Northwestern University to show that those who get 3 doses of vaccines (e.g. 3 doses of Pfizer or Moderna), have even better antibody-based immunity than those who had COVID-19 and then got vaccinated (previously, COVID-19 followed by vaccination – or vice versa – was repeatedly found to provide the greatest degree of protection). See panel C from the screenshot below (the individuals who got a booster are shown in the blue part of the graph)
Indeed, as indicated above, a 3rd dose of the vaccines boost antibody titers (as I’ve explained before) to complex variants, to a considerable degree (15–32x to the beta variant).
One observation – just a report, not statistical data – that we have regarding the protective role of vaccination against the variant Omicron, is that moderate-to-severe cases in South Africa (a region that seems to have a lot of Omicron transmission), seem to primarily occur in unvaccinated or (to a lesser degree) in partially vaccinated individual.

So in sum: There are now more than reasons than ever to get vaccinated. If Omicron does transmit more easily, then it could put unvaccinated individuals at even greater risk, especially in places (like the northern hemisphere), where winter conditions are certain to increase the likelihood of greater spread of SARS-CoV-2 (because of colder weather, lower humidity and less time spent outdoors vs. indoors).

4. Hur man detekterar Omicron

Slutligen (här blir det svenska) kan man detektera B.1.1.529 (omicron) med TaqPath Assay:

Liksom Alpha-varianten (B.1.1.7) så ger Omicron S gene target failure (SGTF), dvs. pga. en deletion i Spike-proteinet, som gör att man får negativ signal för en av proberna. Denna deletion hade även Alpha-varianten (B.1.1.7) av SARS-CoV-2-viruset.
I sin rapport beskriver ECDC att bland 77 selekterade SGTF-prover som sekvenserades (från Gauteng i Sydafrika), så var alla Omicron (dvs. belyser att den PCR-baserade metoden tycks finna samtliga fall av denna variant; eftersom Alpha inte längre sprids).

5. ECDC:s bedömning

Oavsett vad jag skrivit ovan finns det redan en helt färsk riskbedömning från ECDC, där de bedömer risken med denna variant B.1.1.529 / Omicron som hög till mycket hög (high to very high).

De påpekar bland annat osäkerheten gällande vaccinens verkan, liksom avseende risken för reinfektioner.
De bedömer att risken för spridning i en delta-rik miljö är hög
Därtill bedömer de att inverkan av omicron [på samhällsnivå] skulle kunna vara mycket hög, om den sprids när delta är på uppgång (t.ex. pga. säsongsberoende faktorer eller lättade samhällsåtgärder, som sammantaget påskyndar samhällsspridningen).

Finally, once more, please note that everything regarding this variant is still very preliminary. Many of the observations above may be old news or outdated within a few days to weeks from now.

Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD och senior forskare

Antiviraler & monoklonala antikroppar mot SARS-CoV-2 & COVID-19 – en översikt

November 25, 2021 Antivirals

AstraZenecas kombination av långverkande antikroppar rapporteras vara (preliminärt) effektiva för att profylaktiskt förebygga symptomatisk COVID-19. Samma skyddseffekt har redan rapporterats för Regenerons liknande antikroppscocktail (punkt 1-2). AstraZenecas preparat uppvisar därtill även effekt mot sjukhuskrävande och dödlig COVID-19, något som Regenerons antikroppscocktail har publicerad data för. 
Mercks och särskilt Pfizers orala preparat (punkt 3) tycks effektiva för att minska risken för svår/sjukhuskrävande COVID-19.
Pfizers preparat har glädjande nog sannolikt även verkan mot många andra coronavirus (se punkt 4 där jag även går igenom hur preparatet togs fram).  Detta kan innebära att det kanske även kan användas mot de förkylningar som orsakas av coronavirus, samt mot eventuella framtida utbrott av andra (nya) coronavirus.

1. AstraZenecas monoklonala antikroppar tycks ha profylaktisk skyddseffekt mot symptomatisk COVID-19

AstraZenecas läkemedel går under namnet AZD7442 – snart EVUSHELD – och består av två långverkande antikroppar (tixagevimab & cilgavimab). De nya resultaten kommer från två pågående randomiserade studier av ovaccinerade personer, med studienamnen “Provent” & “Tackle“.

Denna cocktail ges i doseringen 300-600 mg. Terapin kräver en dos (intramuskulär injektion): Den beskrivs som en singeldos men kräver 2 injektioner, som ges nära inpå varandra.

När antikropparna har injicerats cirkulerar de i månader och ger långtidsskydd i åtminstone 6 månader, men ev. upp till 12 månader (det är AstraZenecas förhoppning; se även denna Twitter-tråd)

I de nya studierna hade 75-90% underliggande komorbiditeter och i deras större studie var 43% över 60 års ålder. 
Skyddseffekten (profylaktiskt) mot att utveckla symtomatisk COVID-19 var 83%, i den större studien (nära 5000 deltagare). Detta tycks vara över den hittills inkluderade studieperioden (6 månader; ska följas upp till 12 månader). 
Antikropps-cocktailen medförde i den andra studien en riskreduktion på 88% mot allvarlig eller dödlig COVID-19, när den gavs ≤3 dagar efter symtomdebut.
Eftersom det är en (intramuskulär) injektion kan den i första hand antagligen användas inom någon vårdmiljö (poliklinisk är en del av studiedesignen).
Däremot kan antivirala piller från Pfizer (Paxlovid) & Merck (Molnupiravir) administreras ännu lättare hemma. Men de studerade användningsområdena är också helt olika:
- Pfizers (Paxlovid) och Mercks (Molnupiravir) undersöktes för effekt mot allvarlig eller dödlig covid-19.
- Den nya långtidscocktailen från AstraZeneca (liksom Regenerons, se nedan) har däremot också studerats för att förebygga symptomatisk COVID-19. Eftersom det är antikroppar blir liknelsen till nuvarande vacciner ganska passande.

AstraZenecas antikroppscocktail granskas för närvarande (sedan oktober) av EU:s läkemedelsmyndighet EMA, men även av motsvarande myndighet i Australien.

Antikropparna i AstraZeneca-studien kommer från B-celler från konvalescenta individer (efter COVID-19). Antikropparna är riktade mot två olika delar av Spike-proteinet, något som sannolikt minskar risk för att SARS-CoV-2 utvecklar terapeutisk resistens.

Tixagevimab (en av de två antikropparna) kan ha minskad bindning till beta- och gammavarianterna (B.1.351 & P.1), men Delta som nu dominerar har mindre “immune escape” jämfört med beta (se t.ex. denna studie i tidskriften Cell).

2. Regeneron-antikropparna är också ett effektivt profylax mot symptomatisk COVID-19

Regeneron har också genomfört en randomiserad fas 3-studie för deras monoklonala antikropps-cocktail. Den har redan publicerats i New England Journal of Medicine. Resultaten visade att den subkutana injektionsformen av deras cocktail (som kallas REGEN-COV) har hög skyddseffekt:

I studien ingick 1505 asymptomatiska, friska individer ≥12 år, som befann sig i ett hushåll där någon hade smittats med SARS-CoV-2.
 Av deltagarna hade ~31% förhöjd risk för svår COVID-19 (fast 75.5% om man räknar BMI ≥ 25); ~46% utgjordes av män; 38% var ≥50 år gamla. Dock var enbart ~9% 65 år eller äldre och bara 1% erhöll immunosuppressiv terapi.
- Som kuriosa: Sen 3:e juni har amerikanska FDA angett övervikt, dvs. BMI >25 kg/m2, som riskfaktor för att få svår COVID-19.
I studien gavs (i dubbelblind, 1:1 randomiserad fördelning) 1200 mg REGEN-COV eller placebo inom 96 timmar efter det att en hushållsmedlem hade fått en diagnosticerad SARS-CoV-2-infektion. Deras cocktail REGEN-COV består av de monoklonala antikropparna casirivimab & imdevimab. 
Risken för symtomatisk COVID19 minskade med 81 % (11 (1.5%) kontra 59 fall (7.8%); OR 0.17) i hushåll där en hushållsmedlem hade laboratorieverifierad SARS-CoV-2-infektion (se bilden nedan) Denna primäranalys utfördes på de som var seronegativa vid baseline.
När man även räknade in asymptomatiska infektioner så var riskreduktionen 66.4%.
Därtill var tiden för tillfrisknande (symptomfrihet) runt 2 veckor kortare i de som fått läkemedlet (1.2 mot 3.2 veckor), och de hade en kortare period med hög viral load (0.4 kontra 1.3 veckor på >10^4 viruskopior/mL).
- En intressant version av denna beräkning var att den sammanlagda durationen med hög viral load enbart beräknades till 14 veckor i REGEN-COV-gruppen, men till 136 veckor i den lika stora placebogruppen (89.6% relativ skillnad, P<0.001).
Biverkningsprofilen var god, med enbart 0.8 respektive 1.1% svåra utfall i REGEN-COV- respektive placebogruppen, men bedömdes i den förra ej bero på läkemedlet (tyvärr blev för övrigt en i placebogruppen offer för en beskjutning). Inga grad 3-reaktioner uppstod.

Sammantaget så tyder denna kliniska fas 3-studie på att Regenerons antikroppscocktail fungerar mycket bra – liksom AstraZenecas preliminärt även gör – som COVID-19-profylax. Bägge kan sannolikt även minska risken för vidareförd smitta (särskilt genom att minska hög viral load, som REGEN-COV bevisligen gör). 

Dessa antikropps-cocktails föreslås vara lämpliga för de som har den högsta risken för allvarlig COVID-19 (t.ex. hos immunsupprimerade), där vaccinet kanske har en otillräcklig verkan. Data indikerar vidare att Regenerons cocktails fortfarande fungerar mot SARS-CoV-2-varianter. 

FDA godkände ursprungligen i första hand intravenös injektion, men det ingick faktiskt ett godkännande för subkutan injektion .
Regeneron har också annan randomiserad studiedata som också har publicerats i New England Journal of Medicine, som där visar gott skydd mot sjukhuskrävande och dödlig COVID-19, bland patienter med hög risk för svår COVID-19: 71% riskreduktion för de som erhöll deras injektionsform (jämfört med placebo), med kortare tid till symptomresolution (4 dagar) (1200 mg dos av REGEN-COV).

3. Molnupiravir (Merck) och Paxlovid (Pfizer) minskar risken för svår eller dödlig COVID-19 med 50-89%

3.1. För någon vecka sen släppte Pfizer preliminära resultat från deras pågående fas 2/3-studie.

Studien inkluderar 1219 högriskindivider, som nyligen smittats med COVID-19 och som randomiserades (1:1) till Paxlovid (PF-07321332; ritonavir), givet var 12:e timme 5 dagar i följd, eller samma dosering av placebo. 
Skyddseffekt vid administrering ≤3 dagar efter debut av COVID-19-symtom, avseende risk för sjukhusvistelse (primär endpoint) var 89% (0,8 % i Paxlovid-gruppen vs. 7 % i placebogruppen) 
De som i stället behandlades med Paxlovid inom 5 dagar efter symtomdebut hade 1 % risk för sjukhusvistelse för COVID-19 (ingen dog i Paxlovid-gruppen, inklusive räknat upp till 28 dagar senare), jämfört mot 6,7 % i placebogruppen – varav 10 dog. 
Säkerhetsprofilen bedömdes också som god, med likartad förekomst i den aktiva gruppen och placebogruppen (https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate).  
Som beskrivet nedan innehåller Paxlovid både Pfizers egna antivirala medel (PF-07321332), samt en låg dos av Ritonavir. Detta är av så kallade farmakokinetiska skäl. Medan Paxlovid tycks interagera lite är kombination med Ritonavir eventuellt lite mer vansklig, då detta medel är känt för att interagera med många andra läkemedel (se t.ex. denna artikel). Dessa medel dock eventuellt sättas ut under tiden som Paxlovid ges. 
I den nya studien hade inkluderade individer en laboratoriebekräftad SARS-CoV-2-infektion med mild till måttlig symptomdebut inom 5 dagar för att inkluderas i studien. De hade också minst ett risktillstånd associerat med en förhöjd risk att utveckla allvarlig COVID-19 (oklart av pressmeddelandet vilka dessa tillstånd var)

3.2. Mercks läkemedel Molnupiravir minskar också risken för sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19 med runt hälften – dvs. enligt preliminär data något mindre än Pfizers effekt (https://www.nature.com/articles/d41586-021-02783-1). (Tekniskt sett kallas företaget “Merck, Sharp and Dohme” – MSD – utanför USA och Kanada)

Äldre data: I deras initiala data från deras fas 3-studie på 775 patienter, behövde 7.3% av de som behandlades med Molnupiravir sjukhusvård, medan 1% behövde det i placebogruppen. 
Uppdatering 27:e november 2021: Dock kom Merck senare ut med mer uppdaterad data, som indikerar att den faktiska riskreduktionen är lägre än ovanstående: De fann 30% riskreduktion (i stället för först rapporterade 48% riskreduktion), för sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19.
- Detta utifrån utfallet sjukhuskrävande eller dödlig COVID-19 bland 9.7% i placebogruppen, kontra 6.8% i den Molnupiravir-behandlade gruppen.
Medlet ska tas (två gånger dagligen) inom de fem första dagarna av sjukdomsförloppet, och i och med att det är en antiviral medicin, är effekten sannolikt bättre ju tidigare det tas.
- Det senare bevisades något indirekt av deras tidigare försök med Molnupiravir bland sjukhuskrävande patienter: Den studien avbröts tidigare i vår i frånvaro av påvisbar effekt. 
I den nya studien dog inga av COVID-19 i Molnupiravir-gruppen, jämfört med åtta i placebogruppen. 
- Säkerhetsdatan bedöms även av FDA som god, bl.a. utifrån djur- och humancellsdata (dokumentet för deras möte kan läsas här).
Molnupiravir heter tekniskt sett MK-4482/EIDD-2801, och är en prodrog för nukleosidanalogen “N4-hydroxycytidine” (NHC). Denna fanns först ha effekt mot influensa i flera djurmodeller. Mekanismen är att orsaka “error catastrophe in virus replication” (mer om detta här).
- Dvs. SARS-CoV-2-virusets RNA-beroende RNA polymeras (RdRp) använder normalt sett cytidin-trifosfat eller uridin-trifosfat, men när Molnupiravir ges används i stället dessa substans NHC, och detta gör att Guanin (G) ersätts av Adenin (A) i RNA:t, och cytosin (C) av uracil (U) – dvs. mutationer uppstår (beskrivs även i denna Science-studie) 
Molnupiravir godkändes häromveckan som första orala behandling mot COVID-19, i Storbritannien. De ska nu i första hand börja använda medlet i en klinisk studie, där läkemedlet ges både till vaccinerade & ovaccinerade (https://www.bbc.com/news/health-59163899). 
Europeiska läkemedelsverket har redan gett ut riktlinjer för hur medlet ska användas, ifall vissa EU-länder väljer att börja använda medlet tidigare. I EU kallas medlet “Lagevrio”.
Några okända eller delvis okända detaljer:
- Ett bekymmer med Mercks läkemedel är att det eventuellt skulle tänkas kunna orsaka nya mutationer (eftersom det är den verkningsmekanismen som medlet har). Men det bedöms som osannolikt då antalet mutationer som skapas helt enkelt är för många. 
  - Här kan man eventuellt lyfta den farhåga som lyfts för detta (mutations-) fenomen i och med bred användning av vaccin: Både simulerad och faktisk studiedata visar att risken för mutationer inte tycks öka genom ökad vaccinering i samhället – utan snarare tvärtom.
- Tyvärr tycks det dock saknas kombinationsstudier där t.ex. kombinationen av Molnupiravir och Paxlovid skulle kunna studeras tillsammans för ökad effekt och senare minskad risk för resistensutveckling.  Vid andra virala sjukdomar (t.ex. HIV) används kombinationsterapi just för att minimera risken för resistens, och därigenom även möjlig terapisvikt.
- Andra viktiga studieutfall som ännu är okända, är huruvida Molnupiravir och/eller Paxlovid kan påverka viral load och därmed risken för vidareförd smitta (i illrar hämmade Mercks medel överföring av smitta, se denna Nature-studie).
- Därtill är det okänt hur pass mycket effekten är beroende av hur pass tidigt i sjukdomsförloppet som medlet ges (liten indikation om ovanstående fanns enligt ovan i Pfizers pressmeddelande) 
Namnet molnupiravir kommer för övrigt från Tors hammare (Mjölnir).

Notera att för bägge dessa medel saknas ännu studiedata som kan granskas i peer-review format (dvs. det finns ingen preprintartikel eller motsvarande ens). Exempelvis USA har emellertid bevisligen redan beställt stora mängder av antivirala medel:

4. Pfizers antiviral Paxlovid kan kanske vara ett medel som hämmar samtliga coronavirus – inklusive förkylnings-coronavirusen

I en studie utförd på möss och publicerad i Science, har forskare visat att Paxlovid minskar mängden SARS-CoV-2-virus i lungorna med cirka två tiopotenser, och då även skyddade lungvävnaden mot skada orsakad av virusreplikation (i en dosberoende effekt).

Som beskrivet nedan har Paxlovid sannolikt potentialen att kunna användas även mot framtida coronavirus – liksom mot redan existerande coronavirus (inklusive ”förkylnings”-versionerna; även om man då givetvis bör betänka eventuell resistensrisk).

Paxlovids nedbrytning kan saktas ned genom samtidig administration av CYP3A4-hämmaren Ritonavir (samma princip när den ges samtidigt med lopinavir) 
Paxlovids verkningsmekanism är genom att hämma det så kallade 3CL-proteaset – även kallat Mpro. Detta beskrevs tidigare i november i Science av Owen et al.
SARS-CoV-2 innehåller två polyproteiner (dvs. större proteiner) och fyra strukturella proteiner. Dessa klyvs på elva platser av proteas Mpro/3CL för att därmed skapa kortare proteiner viktiga för virusets realisation.  
Att Mpro är ett viktigt mål har beskrivits i tidigare publikationer, där man såg att mutationer i detta protein omöjliggjorde replikation av coronavirus. Proteashämmare känns för övrigt givetvis igen från behandlingsarsenalen mot HIV och hepatit C. 
Mpro är ett så kallat cysteine-protease och alla dess substrat behöver Glutamin (Gln). Detta var viktigt när man inriktade sig på proteaset, eftersom inga mänskliga proteas har denna klyvningsmekanism. Man kan därmed skapa antiviraler som är specifika mot detta proteas, utan att riskera biverkningar genom att hämma mänskliga proteasenzym.

Det intressanta var att precis innan pandemin slog till (november 2020), så publicerade Hoffman et al den publikation där de beskrev upptäckten av PF-00835231 – dvs. det som nu kallas Paxlovid. Där beskrev de att molekylen just var lämplig för vidare läkemedelsutveckling. Men detta var givetvis inte utifrån SARS-CoV-2, utan baserat på viruset från förra SARS-pandemin, 2003 års SARS-CoV.

Dock uppvisar Mpro 100% identisk sekvens mellan virusen SARS-CoV-2 och SARS-CoV, för de delar som binder deras proteinets substrat (96% likhet i övrigt). 
I och med att Mpro är så evolutionärt bevarat bland coronavirus, testade forskare om de kunde hämma andra coronavirus än SARS-CoV-2:
- Intressant nog såg de att detta var fallet, och detta för andra undergrupper: t.ex. mot 229E i alpha, OC43 & HKU1 i beta-gruppen, samt mot IBV-CoV i gamma-gruppen, liksom mot MERS-CoV (se bilden nedan, från Owen et al. i Science)

Tydligen genomför för övrigt Pfizer för närvarande utvecklingsarbete av en en så kallad pro-drugversion (pro som i “före”) av Paxlovid (PF-07304814):

Denna molekyl bryts alltså ned till Paxlovid i kroppen och tycks åtminstone in vitro ge en additiv effekt till det antivirala medlet Remdesivir, mot SARS-CoV-2. Denna version av läkemedlet hade högre löslighet (behöver därmed lägre volym för infusion; de beräknade att de kunde använda 100x den lägst nödvändiga antivirala dosen i en 250-mL:s infusion) 
Att ha en fosfo-prodrug kan säkert många känna igen från läkemedel som fosfluconazol och fosfenytoin. Enzymet alkalint fosfatas (benämns oftast ALP) finns i höga nivåer på vävnadsnivå och kan där bryta ner pro-drogen till dessa aktiva substans i målvävnader.  Därmed kan man undvika nedbrytning eller verkan av medlet innan det når vävnader där det ska vara mer aktivt.

Bilden nedan (skärmdump från figur 3), visar hur Paxlovid kan hämma andra coronavirus – inte bara SARS-CoV-2:

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD och senior forskare

Det gynnsamma immunologiska svaret på COVID-19-vaccinen hos de som tidigare har haft COVID-19

August 17, 2021 Prior COVID-19 and vaccination

I detta inlägg börjar jag med en sammanfattning först, för att sen beskriva studiedetaljer på en mer detaljerad nivå.

Flera studier visar att en första dos av vaccinen ger ett påtagligt antikroppssvar vid tidigare SARS-CoV-2-infektion (punkt 1-2 nedan). Ny data visar dock att den andra dosen kan vara särskilt värdefull mot varianter som sänker effekten av antikroppar, såsom Beta (och därmed sannolikt ev. Delta, enligt samma princip; punkt 2).

Detta stöds även av en tidigare studie som visar att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion uppvisar sämre antikroppsmedierad neutralisering av bl.a. varianten Delta (punkt 5). Vaccinering av dessa tidigare infekterade individer gav däremot en klart mätbar neutraliseringsnivå – dvs. skyddet tycktes förbättras avsevärt. Nyare data från Kentucky i USA visar också att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, har en signifikant högre risk för reinfektion jämfört med de som har fått en full vaccinationsserie (tråd här).

I enlighet med detta visar en ny preprintstudie att de som vaccinerats och sen får COVID-19 – dvs. omvänd ordning jämfört med ovanstående observationer – också får påtagligt förhöjda antikroppsnivåer mot t.ex. Beta-varianten (punkt 3 nedan).

Till detta kan tilläggas att tidigare studier har visat att det finns en variabilitet i det immunologiska skyddet efter COVID-19, som jag även har sammanfattat utifrån en omfattande studie, i en tråd här. Denna variabla immunitet efter COVID-19 lyfter även Folkhälsomyndigheten, och amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC rekommenderar också att de med tidigare COVID-19 ska vaccinera sig.

Två andra preprintstudier från Israel tyder på att de som vaccinerades tidigt i vaccinationskampanjen (dvs. tidigt 2021) har högre risk för infektion med Delta-varianten nu – Israel är ett av de länder som kommit långt med att ge extradoser vaccin (hittills till utvalda grupper, t.ex. över 60 år) (se punkt 4 nedan). Huruvida detta verkligen rör sig om avtagande immunitet har dock ifrågasatts – skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 tycks oavsett vara relativt välbevarat även mot Delta-varianten.

Att Delta kan anses vara bekymmersam både för de med tidigare COVID-19 och med vaccinering, stöds av:

Nya studier som visar på försämrat vaccinsvar mot bl.a. asymptomatisk infektion med Delta-varianten (asymptomatiska infektioner bedöms vara viktiga för att kontrollera smittspridningen). Enligt två nya studier tycks Moderna ha en mer bevarad effekt än t.ex. Pfizers vaccin mot Delta-varianten (ev. pga. att Moderna levererar 100 µg per dos, Pfizer-BioNTech 30 µg per dos)
Data från Public Health England som visar på signifikant ökad reinfektionsrisk med Delta-varianten, för de med tidigare COVID-19 (i enlighet med in vitro-baserad data i t.ex. Nature och New England Journal of Medicine) (se punkt 5 nedan).
Därtill visar preliminär data på att Delta-varianten gör att virusnivåerna ökar ännu tidigare före symptomdebut än tidigare – det vill säga mer presymptomatisk smitta. Därmed beräknas nära 3 av 4 fall smittas innan de utvecklar symptom.

In vitro-baserade studier av t.ex. immunologiska parametrar stämmer inte nödvändigtvis överens med det som ses när kroppen reagerar på infektioner (såsom SARS-CoV-2) ute i samhället.

Ett exempel är för beta-varianten (B.1.351), där lab-baserade analyser (se sammanställning här) tydde på en ganska markant försämring av det vaccinmedierade skyddet, men där skyddet vaccin faktiskt gav tycks vara bättre (se sammanställningarna här och här). Detta kan delvis även bero på ett T-cellsmedierat skydd (som sällan uppskattas i in vitro-baserade studier).

Frågan är därmed om det finns in vitro-baserade korrelat – särskilt då just på den ofta mätta antikroppssidan – som kan förutsäga nivån av skydd som ett vaccin kan ge.

Nyligen publicerade studier och preprintdata tyder mycket riktigt på att högre nivåer av antikroppar korrelerar med högre skyddsnivå mot olika former av SARS-CoV-2-infektion (COVID-19) (se punkt 6 nedan). Nivåer av antikroppar mot SARS-CoV-2 ökar enligt vad som beskrivs ovan markant vid vaccinering hos de med tidigare COVID-19. Därmed blir detta korrelat för skydd betydligt bättre efter vaccinering även hos de med tidigare COVID-19. Ett skydd som annars (utan vaccinering) enligt ovan, och nedanstående mer detaljerade beskrivningar, kan vara otillräckligt mot t.ex. Delta-varianten.

Nedan följer utförligare studiebeskrivningar av ovan beskrivna text. Den avslutande delen under punkt 7 innehåller ytterligare lite länkar till vad som är delvis relevant material.

Först en bild: Denna utgör en del av de studieresultat (Gobbi et al.) som tydligt visar hur pass mycket nivåer av antikroppar mot virusets receptordomän stiger hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion, redan när de får en vaccindos. Men enligt ovan (och som beskrivs ytterligare i inlägget) ger den andra dosen dokumenterade fördelar även för de med tidigare COVID-19.

1. Tidigare SARS-CoV-2-infektion ger ett mer påtagligt svar på första vaccindosen

Flera tidigare studier har visat att vaccinen vid tidigare COVID-19 ger en god effekt redan efter en dos vaccin (och en del har därför argumenterat för att det kan vara tillräckligt). Dessa diskussioner har alltså givetvis enbart gällt de som man med säkerhet vet har infekterats med SARS-CoV-2 tidigare.

En tidigare studie i Science av Reynolds et al visar god effekt både på T- och B-cellssidan vid en enskild vaccindos hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Effekten var påtagligare på antikroppssidan (140 gånger ökning av RBD-antikroppar, 63 gånger ökning av antikroppsutsöndrande celler) jämfört med T-cellssidan (fyrfaldig ökning).
Studien av Reynolds et al. visade också att antikroppstitrarna var betydligt högre mot varianterna B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta) hos de med tidigare COVID-19 som också hade fått en vaccindos (delta ej undersökt) (se figur 2A i deras artikel, samt skärmdumpen nedan).
I frånvaro av tidigare COVID-19 är det i stället boosterdosen som ger ett markant T-cellssvar, som är interferon-inriktat. Detta utifrån en relativt ny singelcells-analys efter en och två vaccindoser (kort sammanfattning här, studien i Nature här)
Än fler studier finns – inte oväntat för de som görs för vaccin – på antikroppssidan: Där ser man också att den andra dosen hos tidigare SARS-CoV-2-infekterade ger ett svar som är likvärdigt (och i många fall till synes bättre) än det som ses hos tidigare oexponerade individer som erhållit två doser. T.ex. Gobbi et al. visade att 7 dagar efter dos 1, så har de med tidigare SARS-CoV-2-infektion lika höga antikroppsnivåer som oexponerade individer har 7 dagar efter dos 2
Anichini et al. rapporterade nyligen flera intressanta fynd i New England Journal of Medicine:
- Nivåer av anti-Spike IgG var likartade mellan de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos (~20,120 AU/mL) och oexponerade som vaccinerats med två doser (~22,639 AU/mL). Dvs. vid säkerställd COVID-19 var en dos i princip återigen minst lika bra som två doser (utifrån dessa analyser).
- Två intressanta skillnader var a) här för neutraliserande antikroppar, där de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos hade en titer på ~569, jämfört med ~118 för oexponerade som fått bägge doser. Därtill såg de
- b) en viss antydan till att längre intervall mellan COVID-19 och vaccindos ett gav ett bättre neutraliserande antikroppssvar (~437 vid 1-2 mån intervall, till ~694 >3 mån intervall).
- Denna studie byggde på 100 sjukvårdsarbetare, varav 38 hade haft COVID-19.
I Nature Medicine rapporterade Ebinger et al. om hur 35 sjukvårdsarbetare med tidigare SARSCoV2-infektion uppvisade ett liknande antikroppssvar (anti-S-RBD) som 228 icke-exponerade sjukvårdsarbetare som fått två doser av Pfizers vaccin. De fann även detta med en annan metod (inhibering av ACE2-inbindning) som korrelerar väl med anti-S-RBD-analysen.
Liksom en tidigare studie av Krammer et al. i NEJM (som jag beskrivit tidigare här) fann Ebinger et al att biverkningarna var mer påtagliga efter dos ett hos de med tidigare SARSCoV2-infektion. Det stämmer även med den meta-analys som jag beskrivit tidigare (se sammanfattningen här).
På antikroppssidan hade Krammer et al. en tidsmässigt högupplöst studie av hur fort de med med tidigare SARSCoV2-infektion utvecklade höga nivåer av antikroppar efter en första vaccindos. Medan de tidigare oexponerade med fortfarande hade runt en AUC ~440 dag 9-12, så hade de med tidigare SARSCoV2-infektion en nivå på ~20800 samma antal dagar efter första vaccindosen. Sammantaget sågs 10-45 gånger högre vaccintitrar efter vaccinering hos de med kontra utan tidigare SARSCoV2-infektion.

Ovanstående analyser har ffa. inriktat sig på antikroppssidan, medan en av studierna ovan tydligt visar att det är den andra dosen som ger tydliga T-cellseffekter. Författarna spekulerar kring att det är svårt att veta betydelsen av den andra dosen för det T-cellsberoende skyddet, vid tidigare SARS-CoV-2-infektion, samt hur långvarigt påtagligt förhöjda nivåer av antikroppar ses vid kombinationen tidigare SARS-CoV-2-infektion och vaccinering (t.ex. ses hos vissa efter COVID-19 en snabbare nedgång än hos andra. Kanske gäller även en sådan variabilitet vid vaccinering efter tidigare COVID-19).

I enlighet med detta tyder också viss data (dock ej konklusivt) på att de med tidigare COVID-19 kanske får något bättre neutraliserande antikroppssvar om de väntar lite längre på vaccin. Men samtidigt tycks den effekten så marginell (forskarna kunde här inte värdera den säkert statistiskt) – och effekten av en första dos så otroligt påtaglig hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion – att det givetvis är bättre att få en första dos vaccin än att invänta denna (förmodade) effekt av immuncellsmognad (se panel 1D här) vid tidigare infektion med SARS-CoV-2.

1.1. Om man i stället studerar immuniteten över tid efter genomgången COVID-19 / SARS-CoV-2-infektion tycks det – som även sammanfattades överst i detta inlägg – att den ofta är variabel, delvis beroende på infektionens/sjukdomens svårighetsgrad.

En relevant punkt i detta sammanhang är att jämfört med genomgången COVID-19 har nivåerna av antikroppar ofta rapporterats vara högre (eller i det övre intervallet) efter COVID-19-vaccinering jämfört med efter infektionen (uppdatering: Detta stöds även av en ny omfattande preprintanalys av Israel et al.). Detta tycks särskilt vara fallet med mRNA-vaccin som Moderna och Pfizer, samt särskilt i jämförelse med mild och asymptomatisk COVID-19.

1.2. Bland de med tidigare SARS-CoV-2-infektion tycks en betydande andel faktiskt inte alls har en särskild god utveckling eller bibehållande av antikroppar (antikroppskinetik) med tiden. Det vill säga att en stor andel uppvisar antingen ett uteblivet svar tidigt, eller får senare en kraftig nedgång i de antikroppar som vi nu i princip vet (enligt punkt 6 nedan) är ett korrelat för nivån på skyddet mot [re]infektion med COVID-19 (utifrån denna, denna, denna och denna studie).
⁠
1.3. Utöver att öka antikroppsnivåerna mycket påtagligt — ett korrelat för skydd mot COVID-19, även mot infektion sannolikt genom att t.ex. cirkulera i höga nivåer i slemhinnorna — så ger vaccinen bredare antikroppsepitop i Spikeproteinet. Det vill säga vaccinen täcker fler regioner av möjliga mål för antikropparna att binda in mot. Detta alltså för just för de regioner som vi redan vet har muterat mycket, dvs. i det så kallade Spike-proteinet och dess RBD-region (Spike-proteinet är det virusprotein i SARS-CoV-2 som binder till våra celler). Detta utifrån en relativt ny studie i Science Translational Medicine.

Sammantaget tycks kombinationen av genomgången SARS-CoV-2-infektion (tidigare COVID-19) och vaccinering ge bättre immunologiskt skydd mot framtida eventuella reinfektioner (som många lär riskera, utifrån mycket hög uppskattad smittsamhet för Delta-varianten). En bättre immunitet vid denna kombination “infektion+vaccin” stöds även indirekt från evidensen som tas upp ovan, från separata studier (enligt punkt 1.1-1.3).

Nyare data från Kentucky i USA stödjer också denna tes, utifrån en analys av data för reinfektioner under perioden maj-juni 2021. CDC-forskare fann att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, hade en signifikant högre risk för reinfektion jämfört med de som har fått en full vaccinationsserie (tråd här). Detta utifrån fall och kontroller som hade matchats för ålder, kön och tid för den initiala infektionen. Därtill inträffade den initiala infektionen (framförallt okt-dec 2020) bara några månader innan den senare reinfektionen, en faktor som gör gällande att vaccination även kan ge fördelar inom månader efter genomången COVID-19.

Som jag nämnt i beskrivningen överst – och även diskuterar under punkt 5 – tycks Delta därtill öka risken för reinfektion hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Eventuellt har denna risk ökat genom högre de högre virusnivåer och därmed exponeringsrisk som Delta medför, som även förvärras av högre grad av presymptomatisk smitta enligt en ny preprintstudie. Därmed föreligger ytterligare stöd för att vaccinering kan vara fördelaktigt för den grupp av individer som tidigare har haft COVID-19.

Nedan visas en screenshot från figur 2A från Reynolds et al. (Science 2021), där man ser hur individer med tidigare SARS-CoV-2-infektion – som också har vaccinerats – får betydligt bättre neutralisering av två varianter av SARS-CoV-2 (högra kolumnen för B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta)).

2. Andra dosen av vaccin förbättrar särskilt skyddet mot variants of concern även hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion

I en ny studie i Science Translational Medicine av Urbanowicz et al., studerade de skyddet mot vildtyps-SARS-CoV-2 (lineage A), B.1, samt varianterna B.1.351 (beta) och P.1 (gamma). Som andra också har visat, kunde forskarna observera att en första vaccindos vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav ett skydd som var likvärdigt (in vitro) med det som icke-exponerade uppvisade efter två vaccindoser (se även rubriken ovan för flera sådana studier). Vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav vaccination även en bättre inbindning mot två viktiga virusregioner, S1 och RBD (högre grad av inbindning vid mer utspätt serum).

B.1.351 (beta, den “sydafrikanska varianten”) var tidigare den variant som de flesta oroade sig för gällande vaccinen, då den uppvisade den största minskningen av det in vitro-baserade skyddet. En oroande aspekt var att vaccinering med AstraZenecas COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-19) inte tycktes ge något signifikant skydd mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av beta-varianten (punkt 5 i denna sammanställning). Detta enligt en första mindre studie där spridningen i Sydafrika dominerades av varianten. Men skyddet tycks i senare preprint ev. relativt välbevarat (punkt 3 i denna sammanställning).

I den nya studien av Urbanowicz et al., visar forskarna att även hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion så sågs en betydande in vitro-baserad förbättring i skyddet mot Beta-varianten från den andra dosen: I denna grupp ökade den neutraliserande antikroppsnivån (titern) från 1:60 till 1:300 efter boosterdosen (högre värde är bättre i en sådan spädningsbaserad analys).
Denna observation skiljer sig dock jämfört andra fynd, som för de med genomgången COVID-19 inte har funnit en avsevärd ökning av immuniteten (in vitro-baserad) från den andra dosen. Alla sådana studier har dock inte studerat skillnader som varianter kan orsaka, exempelvis en variant som Beta, vilken man vet att (nuvarande) vaccinens verkan är sämre mot. Reynolds et al. (se punkt 1 ovan) studerade dock B.1.351 och såg inga ytterligare fördelar med en andra dos vaccin för de med tidigare COVID-19.
Huvudlinjen med studien av Urbanowicz et al. – liksom de andra studierna i denna sammanställning kan argumentera för – är att antalet exponeringar för ett antigen ökar förmågan att effektivt neutralisera det och ev. variationer av samma antigen från samma virus (här givetvis SARS-CoV-2). Detta visar Urbanowicz et al. även är fallet mot varianten P.1, där de kunde se att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion som vaccinerats med två vaccindoser hade signifikant bättre neutralisering av varianten än de icke-exponerade som erhållit två vaccindoser (se skärmdump från Figur 3 nedan).
Intressant nog tyder därtill en del av resultaten att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion har ett sämre skydd mot varianten beta (B.1.351) jämfört med fullvaccinerade, tills de har erhållit bägge doser (se Figur 1C sedan).
Att den andra dosen överlag ger en avsevärd förbättring i skyddet mot COVID-19, för majoriteten icke-tidigare infekterade individer, finns beskrivet i flera av mina tidigare sammanställningar (se t.ex. här och här). Enligt en nyare studie i Nature (läs gärna min tråd här), ger den andra dosen även en påtaglig inducering av det viktiga T-cellsbaserade skyddet, hos de som tidigare inte har haft COVID-19. Detta sker genom en mycket potent aktivering av antivirala signalvägar (interferon) i denna del av det så kallade adaptiva/specifika immunförsvaret.

Skärmdump nedan från Figur 3 av Urbanowicz et al:s artikel:

3. COVID-19 efter vaccinering tycks också förbättra det antikroppsbaserade skyddet mot COVID-19

Omvänt finns det nu även preliminär evidens för det man också kunde anta: Att kombinationen infektion och vaccin även ger additiv skyddseffekt när det är a) vaccin som följs av b) en SARS-CoV-2-infektion (kontra tvärtom enligt ovan).

I studien presenteras data från 13 som fått två doser vaccin och sen smittades med SARS-CoV-2. De jämfördes med elva något yngre (~82.6 kontra ~85.3 ¨¨¨¨¨¨¨¨år gamla) individer som “bara” hade fått två vaccindoser.
Som ses i figur 2 (screenshot nedan) hade de flesta av de icke-infekterade individerna, bland dessa äldre, knappt någon neutralisering av varianterna alpha (B.1.1.7) och beta (B.1.351).
De individer som vaccinerats men som också hade smittats med SARS-CoV-2, hade däremot klart mätbara titrar (~640 mot alpha; ~160 mot beta). Anti-Spike IgG var även betydligt högre hos dessa (~6930 kontra ~270)

4. Lång tid från fullbordad vaccinationsserie kan öka risken för infektion med delta – länder överväger eller ger extradoser

Apropå antal exponeringar för SARS-CoV-2-antigen så har nu flera länder börjat inleda kampanjer för att vaccinera befolkningen med en tredje dos (utöver de immunsupprimerade grupperna). I Israel började man vaccinera de 60+ och immunsupprimerade, och kunde på runt 4 dagar nå över 20% av målgruppen. Ev. syns redan nu (två veckor senare) en accentuerad smittreducerande verkan bland de vaccinerade, i just gruppen 60+.

Detta samtidigt som två preprintstudier (även den andra från Israel) indikerar att de som vaccinerades först i år har sämre skydd mot delta än de som vaccinerades senare:
I studien av Mizrahi et al., fann de att de som hade vaccinerats i januari-februari – jämfört med mars-april – hade över 50% högre risk för en infektion med Delta-varianten, och detta oavsett ålder. Detta var i en analys som hade justerats för komorbiditeter (t.ex. med tanke på vaccinprioriteringar som förelåg tidigt i pandemin).
Skillnad i risk var ännu högre när de som vaccinerats i januari jämfördes med de som vaccinerats i april: 126% högre risk för en infektion med Delta-varianten trots vaccinering för den tidigare kontra senare gruppen.
I den andra preprintstudien av Israel [sic!] et al., fann de att odds-ratiot var 3 gånger högre för SARS-CoV-2-infektion hos de över 60 år som hade vaccinerats för mer än 146 dagar sen, jämfört med de som hade vaccinerats mer nyligen. De såg även sådana signifikanta riskökningar för grupperna 40-59 (odds ratio 2.29) och 18-39 år (odds ratio 1.74). Skillnaden ses även i skärmdumpen av preprintstudiens tabell 3 nedan. För övrigt var 93% av infektionerna de observerade – enligt urvald sekvensering – just Delta-varianten, liksom i studien ovan av Mizrahi et al.
Dessa preprintdata har lagts upp samtidigt som ny, mer slumpmässigt insamlad, preliminär brittisk data, tyder på att de i Storbritannien använda vaccinen har än sämre skydd mot symptomatisk (~60%) och asymptomatisk (~50%) COVID-19 orsakad av Delta-varianten. i Storbritannien används framförallt AstraZeneca adenovirusvektor-vaccin och Pfizers mRNA-vaccin.
En del av dessa nyare brittiska data (från REACT1-studien) kan rimligtvis också spekuleras åtminstone delvis bero på lägre antikroppsnivåer hos de som vaccinerades först (Storbritannien började liksom Israel också sin vaccinationskampanj snabbt och tidigt).

Andra länder förbereder också liksom Israel för mer generell administrering av extradoser (dvs. en tredje dos i de som fått tvådosvaccin). Detta inkluderar även USA (se även tråd här).

Att data skulle tala för avtagande vaccinmedierat skydd mot svår sjukdom orsakad av Delta-varianten ifrågasätts av vissa – mer data efterfrågas. Men observationen att det kan finnas avtagande vaccinmedierat skydd mot infektion i sig (med Delta-varianten) tycks även synas i åldersstratifierad data.

Vad som verkar vara en avtagande effekt mot svår sjukdom kan röra sig om hur åldersindelningen ser ut i analysen (yngre som drabbas mindre av COVID-19 är i högre grad de som förblir ovaccinerade, därtill kan utbrott i vissa grupper ge skeva effekter, samt att de mer försiktiga också är mer villiga att vaccinera sig med en tredje boosterdos). Oavsett så tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 enligt flera analyser vara relativt välbevarat även mot Delta-varianten.

5. Delta tycks öka återinfektionsrisken för de med tidigare COVID-19

Enligt ovan beskrivning (punkt 4) kan effekten mot skyddet som vaccin ger avta över tid – åtminstone mot icke-allvarlig COVID-19 orsakad av en nyare variant som delta (enligt mina tidigare sammanställningar ger vaccinen gott skydd åtminstone i närtid mot allvarlig COVID-19 orsakad av Delta-varianten).

Nyligen släppt preliminär observationsdata (från Public Health England) speglar på sätt och vis samma fenomen hos de med tidigare COVID-19. I analysen finner forskarna att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion hade nära 50% högre risk för reinfektion med delta (B.1.617.2) kontra med den tidigare dominerande varianten, alpha (B.1.1.7; tidigare kallad den “Brittiska”, eller “Kent”-varianten).

Forskarna delade även in deltagarna utifrån tid sen vaccinationen: Den förhöjda risken för reinfektion med Delta-varianten sågs vid COVID-19 som inträffat mer än 180 dagar sen, vid denna gräns var risken nära 140% högre (sida 35 i rapporten länkad ovan). Detta är förenligt med liknande mekanismer hos de som vaccinerats en längre jämfört med kortare tid sen (enligt punkt 4 ovan).

Samtidigt finns det viss in vitro-baserad data som indikerar ⁠att varianten Delta-varianten inte reducerar neutraliseringsförmågan av antikroppar efter genomgången COVID-19. Dock tycks alltså datan från Public Health England tyda på förhöjd reinfektionsrisk med Delta-varianten. Samstämmigt med denna data finns det sen tidigare en annan in vitro-baserad studie, av Planas et al. i Nature. De finner att Delta-varianten orsakar en fyrfaldig reduktion i antikroppsaktiviteten, hos individer med genomgången COVID-19.

Liknande resultat – det vill säga försämrad neutralisering av Delta-varianten hos de som tidigare haft COVID-19 – har Liu et al. beskrivit i Cell, samt och Edara et al. i New England Journal of Medicine.

Samtidigt visar studien av Planas et al. i Nature, att de med genomgången COVID-19 som sen vaccinerades, hade en påtagligt förbättrad neutralisering av samtliga testade varianter, dvs. Alpha, Beta och just även Delta (se högra jämfört med vänstra gruppen i panel A i skärmdumpen nedan). Dessa individer vaccinerades som syns nedan med med Pfizer eller AstraZeneca – den förbättrade immunologiska effekten syntes därmed oberoende av vaccin.

Datan som talar för avtagande reellt skydd över tid mot varianten Delta, hos de med genomgången COVID-19, kan därmed också sägas tala för vikten av att vaccinera denna grupp.

6. Korrelat för skydd mot infektion – talar ytterligare för fördelar med vaccinering även vid tidigare COVID-19

Tidigare har man helt saknat en beprövad metod för att kunna översätta nivåer av immunologiska parametrar (såsom nivåer av antikroppar) till en faktisk nivå av skydd mot infektion med SARS-CoV-2 eller olika former av själva sjukdomen COVID-19. Detta har man nu kommit närmare i några studier och preprintanalyser.

För det första har man nyligen i tidskriften Vaccine tittat på de olika vaccinstudierna och funnit korrelat mellan antikroppsnivåerna (för olika vaccin) och skyddet som studierna fann (och då mellan olika geografiska platser, så tycks som ett ganska robust fynd)
⁠
För någon månad sen kom en annan studie i Nature Medicine, där forskarna kunde etablera ett mått på vilken nivå av neutraliserande antikroppar som kan motsvara ett faktiskt skydd mot infektion med SARS-CoV-2 (20% av medel-titernivån), samt svår COVID-19 (3% av medel-titernivån, dvs. man behöver högre nivåer av antikroppar för skydd mot infektion än mot svår sjukdom).

De kunde i studien även liksom i andra analyser se att antikroppsnivåerna går ner med tiden efter vaccination – ett förväntat fenomen, beskrivs i t.ex. denna Review. Detta spelar sannolikt även roll för en nedgång över tid för skyddet mot just infektion (t.ex. asymptomatisk infektion) med SARS-CoV-2 i sig – till skillnad för skyddet mot svår COVID-19, som beräknas bibehållas bättre över tid (då minnesceller kan aktiveras vid re-exponering och öka t.ex. antikroppar och då begränsa virusets framfart i kroppen). En nedgång av antikroppsniverna över tid skulle därmed kunna bli en anledning till att eventuellt behöva få extra vaccindoser. Behovet och frekvensen kan givetvis moduleras utifall att eller beroende på vilka eventuella nya varianter som kan börja spridas.
⁠
Att en viss nivå av neutraliserande antikroppar är av betydelse för så kallade genombrottsfall (fall där fullvaccinerade ändå infekteras med SARS-CoV-2; “breakthrough cases”) stöds även exempelvis av en analys i New England Journal of Medicine. Där studerade de breakthrough-fall för den tidigare dominerande varianten alpha (B.1.1.7) bland fullt vaccinerade individer. De observerade att de med lägre a) vaccininducerade maxnivåer, och b) nivåer vid själva infektionstillfället, av neutraliserande antikroppar, hade en högre risk för genombrottsfall.

En annan observation från studien ovan var för övrigt just i linje med att nivån av neutraliserande antikroppar mildrar risken för vidareförd smitta sig: De noterade nämligen högre CT-värden hos de med högre nivåer av neutraliserande antikroppar vid själva infektionstillfället. Högre CT-värden vid PCR-testning motsvarar lägre virusnivåer, och sådana lägre nivåer utifrån CT-värden är en parameter som man vet korrelerar med risken att vara smittsam – även för Deltavarianten,

Därtill finns det en ganska stor preprintstudie som också tyder på att nivåer av neutraliserande antikroppar direkt korrelerar med skyddsnivån mot symptomatisk COVID-19 (här ifrån AstraZenecas studie). Det vill säga att ju högre antikroppsnivåerna var av typen IgG mot Spike-proteinet och mot RBD-delen av Spike-proteinet, desto lägre var risken för symptomatisk COVID-19 (se screenshot från figure 1A nedan). Däremot fann de inget korrelat för skyddet mot asymptomatisk infektion, utifrån nivån av sådana antikroppar.

Ovanstående typ av information (in vitro-baserade korrelat för immunitet) kan förhoppningsvis användas för att framgent (i ett första skede, tidigt) kunna beräkna den förmodade skyddseffekten av vaccin, innan man får fram efficacy data. Detta kan t.ex. gälla uppdateringar av COVID-19-vaccinen. Fynden representerar bara estimat för skyddseffekten och utgör ingen definitiv gräns för när man absolut kan räkna med skydd eller frånvaro av skydd ute i samhället.

Liksom man kunde läsa ovan (enligt punkt 4 ovan), kan skyddet därtill gå ner över tid. Detta är ytterligare en anledning till varför sådana beräkningar utifrån antikroppsnivåer bara kan användas för speciella ändamål – potentiellt många variabler måste tas med i beräkningarna. En variabel är t.ex. vilken variant man undersöker mot: I preprintanalysen ovan för AstraZenecas vaccin gällde det alpha (B.1.1.7). Resultaten kan därmed sannolikt skilja sig t.ex. avseende korrelat för skydd mot Delta-varianten.

7. Andra relaterade länkar om bland annat boosterdoser och heterolog prime-boosting:

I USA förbereder man sig för att ge en 3:e boosterdos till fullvaccinerade individer. Detta bl.a. utifrån data som beskrivs ovan (dvs. att längre tid sen vaccinering skyddar sämre). Läs gärna mer om detta i denna tråd. Som noterat på övriga delar i detta blogginlägg, tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 orsakad av Delta-varianten, vara relativt välbevarat (se gärna även mina tidigare inlägg).
En anledning för varför vissa länder kanske ser sämre vaccinmedierad skyddseffekt mot genombrottsinfektioner orsakade av Delta-varianten, och därmed kan ha ett större behov av boosterdoser för att motverka spridning av Delta-varianten, är att de valde ett kortare intervall mellan dos 1 och 2. Detta intervall var emellertid i enlighet med de ursprungliga fas 3-studierna och fungerade för länder med god tillgång till doser (såsom USA och Israel).
Ett längre dosintervall tycks dock gynna nivåerna av antikroppar, exempelvis upp till en faktor två enligt en preprintstudie. En annan preprintstudie fann dock ingen skillnad utifrån skillnader i dosintervall, men där kan jämförelsen vara missvisande, då enbart ≥9 och ≤9 veckor intervall jämfördes (kontra USA:s och Israels utbredda användning av framförallt 3-4 veckor dosintervall).
En låg risk för myokardit som oftast är mild och självbegränsande, har beskrivits för yngre, framförallt unga män efter vaccinering med mRNA-vaccinen mot COVID-19. Risken för sådan vaccinrelaterad myokardit är dock enligt nyare analyser betydligt lägre än risken för myokardit efter COVID-19 hos tonåringar, eller för risken för sjukhuskrävande COVID-19. Se gärna min korta sammanställning här.
- Därtill talar mycket preliminära data för att Delta-varianten ökar risken för sjukhuskrävande COVID-19 hos barn. Om bekräftat skulle det stämma med data för vuxna och skulle med största sannolikhet i så fall skifta denna risk-nyttaanalys ytterligare, mot nyttan av vaccinering av barn.
Ytterligare data (nu publicerat i the Lancet Respiratory Medicine) talar för att heterolog prime-boost-vaccinering (där man ger olika vaccin för dos 1 kontra 2) är fördelaktigt. Åtminstone in vitro (i labet) gav heterolog vaccinering enligt den nya studien bättre effekt mot varianten beta av SARS-CoV-2. Här gavs AstraZeneca och Pfizer-BioNTechs vaccin i följd, och jämfördes mot två doser av respektive samma vaccinsort.
Gällande beslutet att ge en boosterdos till fullvaccinerade, har WHO uppmanat länderna att avvakta, då många fattigare länder ännu inte har kunnat vaccinerat sina befolkningar ens med en förstados. Liknande uppmaningar har hörts även från forskare, avseende att ge en andra dos till de med tidigare COVID-19 – utifrån att de redan av en första dos får bra skydd (om man just med säkerhet vet att de tidigare har haft COVID-19). Dock kan den andra dosen, enligt data som presenteras ovan (punkt 2), eventuellt ge fördelar mot nu välspridda varianter såsom Delta.
Som jag har beskrivit tidigare så tycks de med tidigare COVID-19 generellt sett få högre frekvens av biverkningar vid vaccin ation mot COVID-19. Dessa biverkningar är dock oftast övergående och hör till det normala spektrat av förväntade biverkningar efter vaccination. Risken för vissa allvarligare biverkningar som eventuellt kan kopplas till vaccinen, är därmed (liksom för fallet med myokardit hos ungdomar ovan), betydligt lägre än risken för motsvarande sjukdomshändelse efter att ha drabbats av COVID-19.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD och senior forskare