Menu Close

Category: Vaccin

Impact of variant B.1.617 on infection- and vaccine-induced antibody-mediated immunity

Antibodies generated by an mRNA vaccine (Pfizer’s BNT162b2) are not that adversely affected by the new Indian-identified SARS-CoV-2 variant B.1.617. The title of a new preprint may perhaps lead one to believe otherwise:
 
The title of the new preprint by Hoffmann et al. is “SARS-CoV-2 variant B.1.617 is resistant to Bamlanivimab and evades antibodies induced by infection and vaccination”, and in the discussion they claim “moderate evasion of antibodies induced by infection and Comirnaty/BNT162b2 vaccination was obtained”. As described below, there does however not seem to be a very notable degree of evasion (not more than e.g. from variant B.1.1.7), and this is supported by other studies and reports as well (see further down).
 
What the new preprints finds (note, a preprint is still not externally peer-reviewed):
  • The effect of the monoclonal antibody Bamlanivimab is adversely impacted, but that is already the case with several other variants (for such details, see my earlier overview here, and this Nature study). That’s why antibody cocktails, i.e. combinations, of monoclonal antibodies now have to be used (which anyways makes sense in order to reduce the risk of evolution of resistance against a single antibody
  • As can be seen in the preprint, once more, it is B.1.351 (the South Africa-identified variant) that is the worrying variant for vaccine-generated antibodies. But new data is shedding light on how worried we may (not) have to be about B.1.351 (see section below figure).
  • The figure below from the preprint by Hoffmann et al. shows that there is a circa 6 to 11-fold drop in neutralization activity against B.1.351, while the drop is only 2-3x against the Indian variant B.1.617 (which is an in vitro-based drop similar to that seen against variant B.1.1.7, against which we now know that Pfizer’s vaccine is highly effective; as also demonstrated by the new NEJM study described below)
Hoffmann et al. medRxiv Preprint 2021. 10.1101/2021.05.04.442663

However, vis-à-vis B.1.351 and vaccine-mediated protection, new data from Qatar in New England Journal of Medicine shows real-world data for how effective Pfizer’s mRNA vaccine is against that variant. So this means that we may not have to be worried if we are vaccinated with two full doses, and especially not against B.1.617, as this is far less troublesome for the vaccines (based on the above and below in vitro data).

The new Qatar data by Abu-Raddad et al. (2021) shows:

  • Around 72-75% against all forms of SARS-CoV-2 infections (any documented infection) caused by B.1.351, when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s vaccine (protection even higher against B.1.1.7: 87-90%).
  • 97.4-100% protection against severe, critical or fatal disease caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (97.4% when all variants were considered; so technically even higher against B.1.351  specifically), when analyzing the period ≥14 days after the 2nd dose of Pfizer’s mRNA vaccine.

However, once more, the Qatar vaccine analysis shows how incomplete protection is after only the 1st dose of the vaccines:

  • The corresponding numbers were ~17 and (!) 0-39% protection against all and severe/critical/fatal forms of B.1.351, respectively, after a single dose of Pfizer’s vaccine.

As a side note, even India’s inactivated COVID-19 vaccine (which many would probably argue is a vaccine inferior to the mRNA vaccines, at least given that it is not proven to the same extent in published studies), seems to be able to neutralize B.1.617 quite effectively. See this preprint by Yadav et al.

Thus, at least the parental B.1.617 variant does not seem to be that worrying. The subvariant B.1.617.2 may be worrying, but it does not seem to cause severe disease when you are vaccinated, preliminary data for that comes from England with AstraZeneca’s vaccine (thread here).

Finally, unpublished in vitro studies also show that the variant B.1.617 actually has a combination of mutations (L452R+E484Q) that may make it less prone to evade vaccine antibodies (again, this is not even published, but comes from a well-known lab), see the screenshot below from that Twitter thread.

As can be seen below, the mutation E484K (which for instance occurs in variant B.1.351, but not in B.1.617, produces a far greater drop in neutralization activity, as has been demonstrated in numerous studies). Yet again, as indicated above, real-world data shows that Pfizer’s mRNA vaccine at least is effective against this variant. Pfizer’s own data also indicates such preserved protection against COVID-19 caused by SARS-CoV-2 variant B.1.351 (unpublished data announced as a press release).

GuptaR_Lab B1617 preliminary findings (unpublished)
Read more →

Översikt av skyddet mot symptomatisk & asymptomatisk COVID-19 efter en kontra två doser vaccin

FHM har lämnat besked att äldre kan träffa andra människor (såsom barn och barnbarn) inomhus tre veckor efter första dosen av vaccinet. Denna riktlinje skiljer sig helt klart från CDCs uttalanden, som bara klassar personer som fullt vaccinerade räknat 2 veckor efter dos nummer två. Riktlinjen tar inte heller i beaktande att skyddet kan vara sämre eller saknas mot varianter som B.1.351, efter en första dos (mer om det nedan).
 
Särskilt Pfizers och Modernas vaccin uppnår enligt deras fas 3-studier god skyddseffekt mot symptomatisk COVID-19 två veckor efter första dosen (se t.ex. tråden här och tråden här). AstraZeneca publicerade senare också data som tyder på att deras vaccin ger god skyddseffekt (~76%) mot COVID-19, 22-90 dagar efter en dos (beskrivet under punkt 2 i första blogg-inlägget nedan, avseende denna Lancet-studie).
 
Dock omfattar dessa studier inte skyddet mot asymptomatisk sjukdom, utan “bara” det så att säga kliniskt och för individen viktigaste skyddet – det mot symptomgivande COVID-19. Dvs. man måste ändå betänka att skydd mot symptomatisk sjukdom inte behöver innebära skydd mot infektion av viruset, s.k. asymptomatisk smitta. Med sådan smitta kan man smitta andra utan att veta om det, även om risken är mindre (se nedan). Den asymptomatiska smittan och fallen är relativt omfattande, se t.ex. detta tidigare inlägg.
 
Data från Skottland visade senare att både Pfizer och AstraZenecas vaccin redan efter en dos uppvisar god skyddseffekt (över 80%) mot sjukhuskrävande COVID-19 (se punkt 1.3 här). Men även mildare COVID-19 kan vara mycket besvärlig och innebär även som ovan nämnt ändå en fortsatt risk för vidareförd smitta, via asymptomatisk infektion med viruset som orsakar COVID-19, SARS-CoV-2.
 
Samtidigt visar senare studier ute i samhället, där varianten B.1.1.7 (den “brittiska”) sedermera har blivit vanligare – med högre smittorisk och risk för svår sjukdom – att det viktiga skyddet mot t.ex. asymptomatisk sjukdom tycks betydligt bättre efter andra dosen:
  • Upp mot 90% två veckor efter dos nummer 2
  • Att jämföra med runt 50% skydd mot asymptomatisk smitta upp till drygt fyra veckor efter första dosen (se punkt 1.2 här), med ännu lägre skydd (~29%) beräknat runt perioden 2-3 veckor efter dos 1.
Det är ju även av sådana skäl som extra åtgärder som munskydd osv. rekommenderas i USA, förrän man enligt CDCs definition är fullt vaccinerad. Innan dess ska man alltså enligt CDC exempelvis alltid ha munskydd inomhus, och ha extra karantänregler. CDC har för övrigt även pratat om hur dubbla munskydd kan hjälpa mer.
 
En ny studie i Science betonar även att nivåerna av neutraliserande antikroppar mot den i Sverige nu välspridda varianten B.1.351, inte tycks vara särskilt höga efter enbart första dosen (ev. otillräckliga), här bedömt för Pfizers och Modernas mRNA-baserade vaccin. Man såg en markant stegring av nivåerna av neutraliserande antikroppar efter den andra dosen (eller, om man har haft COVID-19 redan, efter första dosen, se bl.a. inlägget här och om den nya studien i Science Immunology här).
  • I detta sammanhang är det även viktigt att betona att man i Israel har sett genombrottsfall av COVID-19 hos vaccinerade – s.k. “breakthrough cases” – just i högre grad orsakade av varianter av SARS-CoV-2, dvs. både B.1.1.7 (den “brittiska” varianten) samt B.1.351 (den “sydafrikanska” varianten). Preprintstudie här av Kustin et al. 
  • I preprintstudien fann de sådana genombrottsfall redan bland de som bara fått en första dos, då orsakade i hög grad av B.1.1.7. Efter två doser med “fullt vaccinskydd” – dvs. då skyddet är bättre – sågs det ändå i högre grad sådana genombrottsfall orsakade av varianten B.1.351 (överrepresenterade med en faktor 8). 
  • Däremot var varianten B.1.1.7 inte överrepresenterad efter två doser vaccin (dvs. det tyder på att skyddet mot B.1.1.7 är ganska opåverkat jämfört med föregående varianter av SARS-CoV-2, efter full vaccinering).
  • Dessa resultat från fältet (ute i samhället) stödjer alltså extensiva in vitro-baserade studier, där man ser att just varianten B.1.351 orsakar en påtagligt minskad effekt av hur väl antikroppar neutraliserar denna variant av SARS-CoV-2 (genomgång av sådana studier i mitt tidigare inlägg här). Resultaten är också i linje med de som sågs i den nya studien i Science Immunology, som nämns ovan, som återigen betonar hur sannolikt viktig dos nummer 2 är för fullgott skydd.
 
Därtill kan den andra dosen vara särskilt betydelsefull för äldre individer:
 
Ökat skydd efter 2a dosen Ward et al. medRxiv preprint, 2021
Ovanstående fynd har anförts som argument för varför man inte ska senarelägga dos nummer 2 (dvs. inte öka intervallet mellan dos 1 och 2). Dosintervallet var i Pfizers fas 3-studie tre veckor. Det är dock relativt kort dosintervall i vaccinsammanhang, men delvis implementerat så med tanke på brådskan med att genomföra dessa studier.
 
Mer om skyddet av en respektive två doser vaccin, i nedanstående inlägg, liksom i andra inlägg på min blogg. Det första inlägget redovisar även hur AstraZenecas vaccin ej tycks skydda mot mild-måttlig COVID-19 av varianten B.1.351 (obs, detta är räknat efter två doser, fast ej med optimalt intervall, mer om det i inlägget också):
De uppdaterade råden från Folkhälsomyndighetens hemsida visas nedan:
FHMs nya riktlinjer
Read more →

Möjliga mekanismer funna för mycket ovanliga fall av trombocytopeni kopplad till vaccination med AstraZenecas vaccin

Patientfall med en bild liknande heparininducerad trombocytopeni (HIT) associerad till vaccination – “vaccine-associerad protrombotisk immun trombocytopeni” (VAPIT) beskrivs nu i en tyskösterikisk preprintstudie. Totalt beskrivs nio fall. Notera att dessa fall är mycket ovanliga och har bara associerats till AstraZenecas vaccin, därtill är mekanismen ej helt fastlagd. Europeiska läkemedelmyndigheten (EMA) bedömer fortfarande att nyttan med vaccinet överväger riskerna (mer om det nedan).
 
 

1. Ett tillstånd som liknar heparininducerad trombocytopeni (HIT) observeras i sällsynta fall hos de som fått AstraZenecas vaccin – innebär att sannolikt effektiv behandling finns

I den nya preprintstudien om HIT / VIPIT beskrivs 9 patienter från Tyskland och Österrike. Åldern var 22-49 (medel 36) och 8 var kvinnor.
  • Två patienter hade preexisterande autoimmuna sjukdomar (demyeliniserande sjukdom respektive antifosfolipidantikroppar). Två patienter hade underliggande koagulationsstörningar (von WIllebrand respektive ospecifierad störning).
  • Patienterna hade i snitt ett trombocytantal (blodplättar) på 29 * 10^9/L (9-100) och uppvisade tromboser 4-16 dagar efter vaccination: sju fick central ventrombos (CVT), en fick lungemboli, en fick splanknisk ventrombos och CVT.
  • Ingen hade fått heparin före detta tillstånd, och fyra dog. En av de som dog hade underliggande autoimmun sjukdom. När texten skrevs hade övriga fyra av övriga fem skrivits ut från sjukhuset, och en var fortfarande kvar på sjukhus.
  • De testade trombocyter från friska in vitro, tillsammans med serum från fyra patienter som utvecklade både tromboser och trombocytopeni, samt från 20 friska kontroller. De lade till olika faktorer (se figuren nedan).
  • Bara patienternas serum aktiverade trombocyterna, tillsammans med faktorn PF4 (3 fall) eller spätt vaccin, samt i ett fall med enbart heparin (reviparin).
  • Av de friska kontrollerna, kan man se i högra delen av bilden att ingen hade serum som fick trombocyterna att aktiveras, inte heller med tillägg av AstraZenecas vaccin (AZD1222), eller ens om trombocyterna förinkuberats med spätt AZD1222. De anger även att friska kontroller som fått AstraZenecas vaccin, inte hade trombocyter som aktiverades.
  • De patienter som dog var alla (enligt abstraktet, svårt att utläsa från resultatdelen) positiva för anti-PF4/heparin-antikroppar och hade trombocyter som hämmades av Fc-receptorbindande antikroppar och intravenös immunoglobulin (IVIG) – det senare är en möjlig terapi vid dessa fall (mer om det nedan).
  • Tyvärr är metoddelen ganska fattig och svårtolkad (det anges t.ex. inte vilka av patienterna som de använde för att testa serumet för antikroppar).
Platelet reaction times
Vid tillståndet HIT finns antikroppar som känner igen komplexet PF4 (en trombocytfaktor) och heparin. Vid HIT bildas därmed immunkomplex av PF4/Heparin som binder till trombocyter och monocyters Fc-receptorer, vilket ger överdriven (patologisk) koagulation. HIT brukar vara en differentialdiagnos vid trombocytopeni efter heparinbehandling (vanligare efter ofraktionerad heparinbehandling, se här).
 
I diskussionsdelen nämner de hur andra utlösande faktorer finns för Heparininducerad trombocytopeni (HIT), såsom vad som beskrivs som spontant, men som kanske utlöses efter triggers som infektioner eller kirurgi. De anger att de inte kan veta om det är den inflammatoriska reaktionen från vaccinering, eller vaccinet i sig, som triggar bildandet av antikroppar mot trombocyterna.
 
De beskriver hur analysen för enzyme-immunoassay:n för HIT är vitt tillgänglig men att ett positivt svar inte behöver betyda att det finns patologiska antikroppar, särskilt om svaret är svårtolkat  vagt. Författarna tycker att man ska kalla det observerade tillståndet för “vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia” (VIPIT).
 
Andra, t.ex. de på podcasten TWiV, tycker man pga. osäker mekanistisk koppling, ska kalla tillståndet vaccine-associated prothrombotic immune thrombocytopenia” (VAPIT).
 
De rekommenderar vidare att man ska använda icke-heparinbaserad antikoagulantia för dessa fall (rivaroxaban, apixaban) i frånvaro av säkerhetsdata (och då ett fall hade trombocyter som reagerade på heparin). Därtill förespråkar de användning av IVIG utifrån att deras in vitro-data tyder på att det hämmade aktiveringen av trombocyter (se femte linjen från vänster nere i bilden).
  • Sen tidigare finns det stöd för IVIG-behandling av HIT
  • Här finns en utförlig guide för prevention och behandling av HIT.
  • Länder på flera kontinenter har infört åldersrestriktioner (>55) för AstraZenecas vaccin, t.ex. även i Kanada. Tyskland begränsade vaccinet till de >60 år. I Sverige får vaccinet nu ges till de över 65 år
  • För mer information om AstraZenecas studier, och andra länkar, se t.ex. på min blogg finns några av dessa som inlägg, t.ex. här om biverkingar och här om deras kliniska effektstudier.
  • Science har haft först en och sen en uppdaterad genomgång. På TWiV diskuterar de hur vaccinet också bedöms vara säkert, och att de tyska fynden innebär att man nu vet hur man kan identifiera fallen och behandla dem (jämfört i vissa fall med de anafylaktiska reaktionerna som kan ses efter mRNA-vaccinen – där är dock incidensen enligt uppdaterade analyser ~2-5 per miljon doser; se mina tidigare inlägg).
  • EMA bedömer (uppdaterad 7/4) att nyttan med AstraZenecas vaccin överväger riskerna för ovanstående ovanliga tillstånd. Lite mer om deras analys i denna tråd. EMA
  • Storbritanniens Expert Haematology Panel (EHP) har släppt ett dokument om hur man diagnosticerar och behandlar denna typ av biverkan efter vaccinering mot COVID-19.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →