Dr. Jonathan Cedernaes

Lägre smittsamma virusnivåer hos vaccinerade individer som smittades med Delta-varianten

January 24, 2022 Vaccin

I första delen går jag igenom en ny preprintstudie kring hur vaccinerade jämfört med ovaccinerade tycks ha lägre och mindre varaktiga smittsamma virusnivåer, i de fall de fick en infektion med Delta-varianten. Denna (ännu preliminära) analys var gjord med en metod som tillåter faktisk kvantifiering av smittsamma virusnivåer.

Resultaten stämmer överens med ett flertal andra studier som också finner att virusnivåerna går ner fortare hos vaccinerade jämfört med ovaccinerade som smittas. Det finns även preliminära resultat för att vaccinerade (särskilt med 3 doser) som smittas, i lägre grad riskerar smitta andra under Omicron-perioden, även om denna effekt enligt vaccineffekt-data, avtar påtagligt över tid.

I en andra del går jag igenom olika egenskaper för Omicron-varianten, och sätter det i relation till hur vissa karantän- och isoleringsregler har ändrats (t.ex. vilka dagar efter symptomdebut man kan odla smittsamt virus). Därtill diskuteras några tidigare studier om rollen för presymptomatisk smitta.

1. Vaccinerade individer smittade med Delta-varianten hade mer sällan smittsamt virus och hade lägre smittsamma virusnivåer

I en ny preprintstudie av Puhach et al. studerades prover från 118 individer som smittats före varianterna uppstod (“pre-VOC”), 127 smittade med Delta-varianten, samt 121 vaccinerade individer som fått genombrottsinfektion med Delta. Därtill ingick 18 genombrottsfall med Omicron-varianten. Alla individer hade drabbats av milda symptom. Det som är unikt i denna studie är att de använde en av de standardmetoder som finns för att faktiskt kunna kvantifiera smittsamma virusnivåer från tagna patientprover (här använde de så kallad “focus forming assay“; den andra metoden för att beräkna smittsam virustiter är viral plaque assays).

Puhach et al. fann att även om högre virusnivåer uppmättes för infektioner med SARS-CoV-2 före varianterna (såsom Delta) uppstod (4.5x), så medförde Delta-varianten högre nivåer av odlingsbart (infektiöst) virus, med faktor 3.23. Samtidigt var virusnivåerna (här mättes ej odlingsbart virus) desamma för Delta och Omicron.

Studien visade att även virusmängder mätta med PCR bara svagt korrelerade med om patientprover var smittsamma eller inte (korrelationsvärde ~0.1 till ~0.4). I studien hade de lyckats kvantifiera virusmängderna i 84-92% av isolaten.

Liksom flera tidigare studier (länkade nedan) gick även virusnivåerna ner mycket snabbare hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer (se länkar nedan).
Det viktigaste fyndet (se skärmdumpen nedan) var dock att vaccinerade kontra ovaccinerade individer, som hade smittats med Delta-varianten, hade betydligt lägre frekvens av smittsamma prover, och även lägre nivåer av smittsamt virus – med faktor 4.8 (utifrån PCR-nivå, faktor 2.5). Dvs. med den betydligt viktigare nivån, infektiösa virusnivåer, så var nivån betydligt lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer. När de sen gjorde om analysen utifrån ålder, kön och dagar sen symptomdebut, så var de infektiösa virusnivåerna 9.3 gånger lägre hos vaccinerade kontra ovaccinerade individer.

En viktig aspekt här var att de alltså även redovisade och kunde justera dessa data fördelat på dagar sen symptomdebut:

Här såg de att virusnivåerna – inklusive kvantifieringen av de smittsamma – var lägre för vaccinerade särskilt kring dag 4-5 efter symptomdebut (se panel B-C nedan). Detta skulle stämma övrens med att vaccinerade individer snabbare kan hämma aktiv virusutsöndring, och förblir smittsamma under färre dagar.
Viktigt att notera är dock att vid 5 dagar efter symptomdebut, så var fortfarande ~54% av de vaccinerades prover smittsamma. Men det kan då jämföras med runt 84% av de ovaccinerades prover. Detta är dock viktigt utifrån isoleringstider (mer om det i senare del av inlägget), som nyligen ändrats i flera länder, inklusive i Sverige, i och med Omicrons omfattande smittspridning. Det är även relevant utifrån annan data om tidpunkten för när Omicronsmitta kanske når maximala virusnivåer (dock finns där enbart data utifrån PCR-analyser), enligt min beskrivning längre ner.

För denna senare analys är det värt att nämna att individerna var matchade för ålder och könsfödelning, samt att nästan alla hade vaccinerats med Pfizers och Modernas mRNA-vaccin. Snittiden till genombrottsinfektionen var här nära 3 månader (80 dagar). Utifrån annan data (se t.ex. här) så kan man tänka sig att genombrottsinfektioner/reinfektioner som inträffar längre tid från senaste given dos (eller infektion) ökar chansen att kunna isolera smittsamt virus från en vaccinerad individ. De gjorde dock en korrelationsanalys för detta och såg ingen sådan korrelation. En annan styrka i analysen är att de bara inkluderade prover med CT-värden <27, något som därmed bör ha minskat risken för falskt negativa prover, och begränsat analysen till de som enligt andra mått är mer sannolika att ev. kunna vara smittsamma.

En aspekt vad gäller jämförelsen av virusnivåer mellan varianterna, är att de för tidigare prover givetvis har behövt frysa dem. Detta kan ha påverkat hur viabla virusen senare var, men rätt hanterat klarar virus att frysas och tinas flera gånger.

Detta är för övrigt från några av samma forskare som redan i april 2020 kunde visa att man kan odla virus från barns luftvägsprover, i samma utsträckning som från vuxna (se gärna min tidigare sammanställning här).

Sammantaget överensstämmer resultaten med att Delta-varianten var mer smittsam, samt att vaccinet åtminstone i viss grad skyddar mot överföring av smitta (som man även funnit är fallet under både Delta och Omicron, åtminstone i månaderna efter vaccinering – se Allen et al., Shamier et al., Lyngse et al. samt de Gier et al.). Även en dansk preprintstudie indikerar att vaccinerade (särskilt 3-dosvaccinerade) individer även under Omicron har lägre risk för vidareföring av smitta i hushållet, jämfört med ovaccinerade. Observera att denna riskreducering inte observerades rakt igenom, förutom för de vaccinerade med 3-doser. Därtill tycks effekten utifrån vaccineffektdata, avta över tid räknat från senaste vaccinationstillfället (se även denna sammanställning).

Den nya preprintstudien av Puhach et al. belyser också att i de fall man inte funnit att vaccinet ger visst skydd mot överföring i hushåll, så kan det också delvis bero på att beteendet kan ha påverkats hos vaccinerade (då åt ett mer oförsiktigt håll), medan dessa lab-studier är oberoende av sådana skillnader i beteende (belyser också därmed vikten av att informera korrekt om att vaccinen kan minska riskerna, med olika mycket beroende på utfall/parameter).

Nedan skärmdump från Puhach et al., (medRxiv 2021 DOI 10.1101/2022.01.10.22269010). Visar i översta panelen att både avseende virusmängd mätt med PCR, samt utifrån smittsamma virusmängder, så har vaccinerade (blåa) individer lägre nivåer än ovaccinerade (röda) individer.

2. Virusnivåerna i relation till symptomdebut för Omicron, samt om tiden för karantän och isolering för att minimera smittsamhet

Vad gäller Omicron har man för övrigt funnit att virusnivåerna kan nå sin högsta fas senare, jämfört med tidigare varianter, i relation till symptomdebut. Eventuellt kan resultatet dock påverkas av att man i den nya preprintstudien framförallt undersökte vaccinerade individer: Vaccinerade individer kan spekuleras snabbare får ett cytokinpåslag, som ger snabbare symptomdebut (ev. kortare inkubationstid) vid exponering för SARS-CoV-2.

Som jag har beskrivit tidigare, ser man emellertid att vaccinerade vid eventuell smitta har symptom en kortare tid jämfört med ovaccinerade (jag har beskrivit detta för tidigare varianter i detta tidigare inlägg).

Den japanska preprintstudien från National Institute of Infectious Diseases, analyserade data utifrån 83 prover, från 21 fall (19 vaccinerade och 2 ovaccinerade; 17 milda & 4 asymptomatiska fall). I relation till symptomdebut, fann de att virusnivåerna var som högst efter 3-6 dagar (se skärmdumpen längre ner), för att sedan gå ner påtagligt fram till dag 10. Inga smittsamma (viabla) isolat kunde detekteras mer än 10 dagar från symptomdebut (denna senare punkt stämmer därmed i stort sett med många tidigare studier). Dock är urvalet mindre här, så resultaten kan vara skeva i förhållande till hur det ser ut för den bredare befolkningen.

I ovanstående preprintstudie var emellertid 11-19% av de prover som togs mellan dag 6 och 9 efter symptomdebut, fortfarande smittsamma virusprover (~19% hos de symptomatiska individerna). Modellering har nyligen gjorts – men utifrån data före Omicron – som beräknade att efter 5 dagar (dvs. motsvarar CDC:s nya isolerings-rekommendation), så är fortfarande 1 av 3 (31%) smittsamma. I stället är fortfarande 16% smittsamma efter 7 dagar räknat från symptomdebut.

Om man i stället lade till ett krav på två negativa antigentest vid dag 7, så kunde man då få ner andelen smittsamma till 5% (antigentest är en bra prediktor på hur länge man kan isolera viabelt virus).

I viss kontrast mot ovanstående data – som stöd för att man oftast inte är smittsam mer än 10 dagar – kan man i stället ta en preprintstudie av Hay et al., där prover tagit på amerikanska NBA-spelare. Den har visserligen bara använt qPCR för att mäta virusnivåerna, men man såg då att bland regelbundet testade individer (så att man t.ex. kunde detektera när de blev positiva), räknat 5 dagar efter ett positivt svar, så låg ~50% fortfarande på virusnivåer som skulle kunna vara smittsamma (CT värde < 30). Dock är det en relativ hög virusnivå som inte behöver innebära att man är mycket smittsam.

I en annan grupp (70 individer) som testades mindre regelbundet så hade ~40% fortfarande höga virusnivåer vid dag 5. Däremot hade inga en så hög virusnivå efter 11 dagar, och deras data tydde på att virusnivåerna är förhöjda en kortare tid vid Omicron (~9.9 dagar) kontra Delta (~10.9 dagar), samt att virusnivåerna – utifrån CT-värden – var något lägre. Men det senare är därmed en sämre analys än föregående analys av Puhach et al., där man kvantifierade virusmängden i focus forming assays. Därtill hade den senare analysen inte justerat för deltagarnas serostatus (ev. tidigare infektioner) samt vaccinationer – sådan data ska tillkomma senare anger de.

Även om man alltså i sociala medier ser många testa positiv på antigentester i många dagar, med Omicron, så går dock meningarna lite isär kring hur man ska tolka eller agera utifrån testpositivitet (med antigentest) som dröjer sig kvar mer än 10 dagar. Vissa har förordat dagliga antigentest (om det vore tillgängligt).

Tidigare studier har indikerat att det från milda SARS-CoV-2-infektioner, i de flesta fall, har varit svårt att isolera smittsamt virus efter mer än 8-10 dagar från symptomdebut, samt mer än några dagar före symptomdebut (se t.ex. Arons et al. i NEJM, från maj 2020, samt Wölfel et al., i Nature, från april 2020). Därför hade CDC och många andra länder 10 dagars isolering från symptomdebut eller positivt test (initialt hade många länder såsom USA, med 14 dagars karantän). Sverige har tidigare kört med en 7 dagars lång isolering, med symptominriktad förbättring på slutet.

Vissa experter anser dock nu – när man har (bättre) tillgång till antigentest – att man ska stanna hemma tills man är helt negativ på antigentest. Positivt svar på dessa tester motsvarar relativt väl sannolikheten att kunna odla smittsamt virus. På grund av Omicrons utbredda smitta har man behövt värdera om man kan korta karantän-/isoleringstiden ytterligare, såsom CDC och nyligen Folkhäslomyndigheten gjorde, I Sverige kortades nyligen denna tid till 5 dagar, inklusive en sen tidigare 48 timmars feberfri period på slutet.

CDC kortade ner perioden till 5 dagars isolering/karantän – för vissa subgrupper – i slutet av december. Detta gjordes framförallt för att kunna minimera samhällspåverkan utifrån utbredd möjlig samtidig frånvaro av vissa essentiella yrkeskategorier. Däremot omfattades de som t.ex. nyligen fått en 2:a mRNA-vaccindos, eller en boosterdos inte av karantän efter en exponering för någon smittad (men de skulle ändå bara munskydd i 10 dagar).

Den mer säkra riktlinje som diskuterats vad avser testning, har varit två negativa tester inom 24 timmar. CDC har som alternativ ett negativt antigentest efter 5 dagars karantän samt vid isolering. De anger också att man kan förbättra säkerheten genom att ta två antigentest (med 24-48 timmars mellanrum). För övrigt anger t.ex. här CDC att man vid negativt test efter 5 dagars karantän eller isolering, fortfarande ska bära en välfungerande mask/andningsskydd, tills 10 dagar har gått från insjuknandet (masker, och numera än mer andningsskydd av typen N95, används fortfarande brett i många delar av USA, framförallt inomhus men även utomhus i kalla delar/tider).

På denna punkt tycks därtill allt fler sjukhus landa i att man t.ex. vid vård av COVID-19-patienter ska kräva minst FFP2 (eller FFP3)-andningsskydd. T.ex. har man nyligen ändrat till FFP3-krav i Storbritannien vid t.ex. vård av misstänka COVID-19-patienter, då man också anger att SARS-CoV-2 smittas till hög grad via den luftburna vägen.

Däremot är det ännu okänt hur virusnivåerna för Omicronvarianten ser ut i relation till tiden före symptomdebut. Som jag har beskrivit tidigare har man sen tidigt under 2020 funnit att virusnivåerna är högst precis före (eller precis vid) symptomdebut. Se t.ex. denna studie av He et al. i Nature Medicine (april 2020; sammanfattad tillsammans med annan liknande studiedata här samt här).

T.ex. har flera studier funnit högst virusnivåer strax före symptomdebut. I sammanhanget har därtill den tidigare dominanta Delta-varianten beräknats ge än mer presymptomatisk smitta (högst virusmängd ~2 dagar före symptomdebut; ~74% presymptomatisk smitta – denna andel varierar givetvis beroende på en rad betingelser).

Att Delta liksom tidigare varianter medförde hög andel presymptomatisk smitta, stöds även av följande studie av Zhang et al. (2021), som beräknat att ~65% av smittan sker presymptomatiskt.

Nedan data från japanska National Institute of Infectious Diseases, som visar att i relation till symptomdebut, var virusnivåerna som högst efter 3-6 dagar, vid en Omicroninfektion och mätt med PCR:

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, Ph.D., Docent i medicinsk cellbiologi

Kort om immuniteten post COVID-19 och efter vaccination

January 24, 2022 Vaccin

Ett kortare inlägg om hur immuniteten jämför sig efter infektion med SARS-CoV-2 (COVID-19), kontra efter vaccinering mot COVID-19. Vi har nu data som tyder på att Omicron sänker skyddet från vaccinen, och även vid tidigare COVID-19. Därav är det enligt många (t.ex. FHM, ECDC och CDC) viktigt att vaccinera med en 3:e vaccindos (hos fullvaccinerade), och åtminstone med 1 (men helst med 2) doser hos de med genomgången COVID-19. Anledningar redovisas i en längre utläggning nedan, liksom i min tidigare bloggpost här. Se även längre ner Folkhälsomyndighetens rekommendationer, som är de som gäller.

Dels finns det en variabilitet i immunsvaret efter genomgången infektion – en betydande andel serokonverterar inte enligt flera studier (se återigen mitt tidigare blogginlägg, samt denna tråd). Nivåerna av neutraliserande antikroppar är därtill mycket variabla över tid efter COVID-19. Antikroppsnivåerna (mot spike-proteinet som man vaccinerar mot) är därtill t.ex. över lång tid betydligt högre efter vaccinering jämfört med efter COVID-19, och 99% av alla som vaccineras serokonverterar (dvs. i princip alla med ett normalt fungerande immunförsvar).

Att antikroppsnivåerna åtminstone initialt är högre efter vaccinering, är ett fynd som ses genomgående i många studier, åtminstone för mRNA-vaccinen. Nivåerna tycks emellertid (av naturliga skäl) gå ner fortare från den initialt mycket höga nivån, efter vaccinering (se även mitt tidigare Facebook-inlägg här – den i inlägget beskrivna studien har nu publicerats i tidskriften Vaccines). Till detta kan man tillägga preliminär data som tyder på att de som har fått 3 vaccindoser, uppvisar högre antikroppsnivåer än de som bara har haft COVID-19 och hade vaccinerats med 2 doser, samt givetvis betydligt fler än de som bara hade haft COVID-19 (det kan givetvis finnas variation eller selektionsbias i denna studie; se även punkt 3 i mitt tidigare blogginlägg om Omicron här).

Samtidigt tycks just tre vaccindoser – utifrån antikroppsbaserad immunitet – också på många sätt överträffa eller vara likvärdigt med den som fås av tidigare COVID-19 och efterföljande vaccinering, eller genom genombrottsinfektion efter tidigare tvådosvaccinering (se tråd här).

De olika typerna av immunitet tycks därmed hålla olika väl över tid utifrån olika aspekter och analyser, och denna bild kan givetvis ändra sig ytterligare med tiden och nya varianter (många argumenterar vidare för att det vore konstigt om det inte i de flesta fall – men med ovan nämnda variabilitet – sågs en hyfsat god och lång immunitet mot svår COVID-19, efter en sådan genomgången infektion, eftersom man exponeras för så mycket av viruset, och så många olika virusproteiner).

Men exponering för virusets proteiner på ett av sätten – genom en SARS-CoV-2-infektion – är givetvis betydligt mer riskabelt.

Om något tycks det immunologiska T-cellssvaret ur flera aspekter kunna vara något sämre mot Omicrons Spikeprotein, hos de med tidigare COVID-19, jämfört med efter vaccinering, enligt en ny studie i Nature Medicine av forskare från Karolinska Institutet. Detta fynd gäller både på CD4+ och CD8+ T-cellssidan. T.ex. sågs 8% lägre CD8+ T-cellssvar mot Omicrons Spike-protein hos de som hade vacccinerats med två doser Pfizers mRNA-vaccin (BNT162b2), medan reduktionen var 30% hos de som tidigare hade haft COVID-19 (maximal reduktion var 55% respektive 63%). För CD4+ T-cellssvaret var reduktion icke-signifikant på 9% hos de vaccinerade individerna, kontra signifikanta 16% hos de med tidigare COVID-19 (se skärmdumpen nedan, från Gao et al.).

När de slog samman CD4+ och CD8+ T-cellssvaret mot Omicron, sågs ett försämrat svar hos de som tidigare hade haft COVID-19, men ingen reduktion i svaret hos de som hade vaccinerats. Notera att de med tidigare COVID-19 i denna studie hade smittats under våren 2020, så de var inte smittade med de senare varianterna (såsom Alpha, Beta eller Delta). Resultaten kan därmed eventuellt skilja sig för de som smittats av andra varianter av SARS-CoV-2.

Annan data tyder på ett likvärdigt T-cellssvar mot Omicron hos de med tidigare COVID-19, jämfört med de som har vaccinerats. Givetvis får man dock efter vaccinering inte ett T-cellssvar mot lika många proteiner – vaccinen immuniserar mot Spike-proteinet.

Så man kan inte heller påstå att genomgången COVID-19 i sig skyddar bättre rakt av, det blir missvisande – även om många analyser finner att i snitt så har de med tidigare COVID-19 ett bra eller rentav bättre skydd i jämförelse med vaccinen över tid – åtminstone under Delta-perioden (se preprintsstudien av Gazit et al., samt ny publicerad CDC-data).

Detta skydd (både efter tidigare COVID-19 och medierat av vaccinen) har dock försämrats betydligt i och med Omicron, åtminstone vad avser skyddet mot infektion/symptomatisk COVID-19. Därutöver, om man tittar under den tidigare Alpha-perioden (visserligen närmare inpå när vaccinen hade getts och antikroppsnivåerna är så höga), så hade i stället de med COVID-19 sämre skydd mot infektion, än fullvaccinerade individer (och som teknikalitet är detta därtill ingen preprintstudie, utan redan publicerad i Nature Medicine). Denna fördel för vaccinen sågs även i den ovan nämnda CDC-artikeln.

Allt detta är då återigen med den brasklappen, att det innebär en mängd risker att smittas med SARS-CoV-2 och riskera olika former av COVID-19 och dess följdeffekter – inte minst död i sjukdomen (risker som i snitt är betydligt lägre vid en reinfektion, efter tidigare immunitet). Mer om det kan ni läsa i mitt tidigare blogginlägg här, samt i denna studie av Barda et al. i NEJM.

I stället anses vaccinen vara oerhört säkra, något som är redovisat i många analyser i peer-review-granskade tidskrifter från flera olika länder, och av varandra oberoende forskare, samt utifrån miljontals givna doser – även avseende riskerna för hjärtat (även om det finns en låg risk, liksom det finns med de flesta vaccin). Det finns därtill nu data för skyddet som fås av 2 och 3 doser vaccin, upp till 3-4 månader mot Omicron-varianten.

Att 3 doser kan ge ett gott skydd mot svår COVID-19, har observerats i analyser av stora delar av den allmänna befolkningen (ålder 18+) samt för äldre individer (65+), som utgör en riskgrupp för svårare COVID-19. Datan visar att överlag, med 3 vaccindoser, erhåller man i snitt runt 90% skydd mot svår COVID-19 orsakad av Omicron-varianten, och detta i åtminstone 3 månaders tid (se gärna här, samt mitt uppdaterade blogginlägg här). En full vaccinationsserie har samtidigt tidigare visat sig ge lägre risk för en reinfektion för de som tidigare har haft COVID-19.

Antikropparna håller sig därtill enligt ny preliminär data på relativt hög nivå – mot just Omicron – upp till 4 månader efter den 3:e dosen. Men oavsett det är alltså risken för reinfektion (efter tidigare COVID-19) eller genombrottsinfektion (vid vaccinering) alltså betydligt förhöjd med den nu dominerande Omicron-varianten (B.1.1.529).

Därav har t.ex. ECDC tidigt under Omicrons spridning – liksom nu WHO, för vuxna – påpekat vikten av att vaccinera med en 3:e dos. Vid tidigare COVID-19 anser många experter att man åtminstone borde ta någon vaccindos (i det senare fallet anser en del att det är bättre med två vaccindoser, se även punkt 2 här i mitt tidigare blogginlägg). En del argumenterar därför för att man ska erkänna tidigare COVID-19 som att motsvara skyddseffekten av en vaccindos.

Här är det viktigt att påpeka att t.ex. Folkhälsomyndigheten och CDC alltså anger att man ska vaccinera sig även efter genomgången COVID-19. Liksom jag redovisar ovan nämner de som anledning att man inte vet hur varaktigt skyddet efter COVID-19 är, att skyddet efter COVID-19 är variabelt, samt att vaccinationen då [ytterligare] minskar risken att man smittar andra (Detta tycks även i viss mån gälla under Omicron-smittspridningen, i alla fall ifall om man tittar på de som har fått åtminstone två, men särskilt tre vaccindoser – noter att detta också är en preprintstudie som därmed behöver granskas externt). Folkhälsomyndigheten anger även att man ska ta en boosterdos (vid det angivna dosintervallet), även om man tidigare har haft COVID-19.

Sen är det även missvisande att som vissa gör påstå att vaccinskyddet alltid är mer kortvarigt och “begränsat”. T-cellssvaret efter vaccination består liksom efter COVID-19 också väl över tid, även vid en given dos som är lägre än de nuvarande använda vaccinen (25 µg här, kontra 30 µg i Pfizers, och 50-100 µg i Modernas vaccindoser, se Mateus et al., Science 2021). Ni får vidare gärna läsa punkt 3 i mitt tidigare blogginlägg, där jag går igenom hur vaccinskyddet har hållit väl över tid, inklusive under Deltaperioden, dvs. en period som inträffade flera månader efter många hade vaccinerats i t.ex. USA (som de flesta av studierna i inlägget berör).

Ovanstående berör bara ett urval av alla studier, och det kommer givetvis komma fler jämförelser över tid, t.ex. fler långtidsstudier avseende skyddseffekten av olika typer av tidigare immunitet mot Omicron-varianten.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD, docent i medicinsk cellbiologi

Screenshot below from Figure 1b. Gao et al. Nature Medicine 2022, showing the T-cell response against WT and the Omicron variant (B.1.1.529) of SARS-CoV-2.

Influensa i sig, och inte bara vaccinet Pandemrix, gav ökad risk för narkolepsi

January 17, 2022 Influensa

Som beskrivs nedan har vaccinet Pandemrix – men inte andra influensavaccin – kopplats till en ökad risk för narkolepsi, både bland barn och vuxna. Mekanismen kan vara att vaccinet innehöll höga mängder av ett visst influensaprotein. Detta skulle kunna stödjas av det faktum att flera studier funnit att infektion med influensa i sig är kopplat till en ökad risk för att drabbas av narkolepsi, ett fenomen som har observerats i flera länder och av olika forskargrupper.

1. Ökad förekomst av narkolepsi i Sverige efter användning av Pandemrix

Sverige och Finland med flera länder använde influensavaccinet Pandemrix mot 2009 års svininflunesa (även kallad (H1N1)pdm09). I Sverige vaccinerades runt 60% av befolkningen. Vaccinet beräknas enligt Socialstyrelsen ha bidragit till 350 ytterligare fall av narkolepsi. Eventuellt är siffran närmare 400, men det går inte alltid att på individnivå urskilja vilka som hade drabbats utan vaccinering (då det finns en viss så kallad bakgrundsincidens i befolkningen varje år), kontra de som direkt orsakades av vaccinet. Detta beskriver Läkemedelsverket på sin hemsida.

Globalt beräknas för övrigt svininfluensan ha orsakat 151 700 till 575 400 relaterade dödsfall, och 80% av dessa skedde hos individer under 65 års ålder (se även denna studie; för jämförelser mellan COVID-19 och influensa i min Twitter-tråd här). Äldre men inte yngre individer hade ett visst skydd mot svininfluensan. Detta berodde på att äldre hade exponerats tidigare för ett liknade influensavirus Det virus som utgjorde svininfluensan var dock av en annan typ (en ny rekombination) än det som brukade cirkulera åren innan.

2. Säkerhetsaspekter kring vaccinet Pandemrix

Vaccinet Pandemrix anses enligt vissa ej ha vara idealt, även utifrån tidig säkerhetsdata. T.ex. tycktes bakomliggande vaccinföretag GlaxoSmithKline (GSK) ha uppdaterat mydigheterna dåligt, om det faktum att det överlag var nära tio gånger så vanligt med allvarliga biverkningar jämfört med det liknande vaccinet Arepanrix (som också innehöll adjuvansen AS08, mer om detta nedan).

Att antalet biverkningar, inklusive de svårare, kan skilja sig behöver i sig inte innebära något problem: Varje vaccin har sin biverkningsprofil som jag beskriver i mina tidigare sammanställningar. Till exempel ger vaccin med så kallade adjuvanser (Pandemrix var ett sådant vaccin), som regel fler biverkningar, då själva idén med en adjuvans är att få till ett kraftigare immunsvar på vaccinet, för att kunna förbättra det skydd som vaccinet ger (se gärna denna översikt av Pulendran et al., för hur olika adjuvanser funkar).

Vaccinbiverkningar måste därtill sättas i en kontext, där de exempelvis jämförs med riskerna med den sjukdom som ett vaccin skyddar mot – det vill säga avvägningar som görs för varje vaccin innan det börjar användas i större kliniska studier, samt senare i eventuell bred, populationsmässig skala. T.ex. är vaccinet mot bältros ett som ger en ganska hög grad av biverkningar, men det används ändå då det ger ett bra skydd mot bältros (herpes zoster).

Ett annat problem med Pandemrix kan ha varit att vaccinet bara hade testats med en annan variant av influensa (influensavirus kan te sig helt olika säsong till säsong, de byter nämligen ofta hela gensegment från andra, cirkulerande versioner av influensavirus). Vaccinet testades i tre olika studier (H5N1-007, -008 och -002) med upp till 3802 deltagare, alla över 18 års ålder.

Jämförelse med vaccinen mot COVID-19: Detta kan då jämföras med de nya vaccinen mot SARS-CoV-2, där alla har testats i studier med tiotusentals deltagare, utifrån i princip ett och samma ursprungsvirus (detta virus byter ej hela gener, men muterar som känt över tid). Mot SARS-CoV-2 vet vi redan att vaccinet även är effektivt och säkert för att minska risken för att drabbas av svår och dödlig COVID-19, även mot senare varianter såsom Delta och Omicron (se gärna min tidigare sammanställning här, samt denna artikel i CDC:s tidskrift).
Som annan jämförelse har senare studier funnit att de flesta biverkningar är mindre vanliga än vad som först rapporterades i fas 3-studierna (se denna sammanställning).

3. Pandemrix: Ökad risk för narkolepsi både bland barn och vuxna

För Sveriges och Finlands del är det nu relativt välstuderat hur vaccinet Pandemrix kan ha bidragt till en ökad incidens av narkolepsi, och då av typen 1, där man får förlust av orexin (hypocretin), t.ex. genom förlust av de neuron som producerar detta vakenhetsreglerande ämne.

Orexin är fundamentalt för normal sömn-vakenhetsreglering, och dess upptäckt (läs gärna mer här) har lett till många viktiga genombrott för förståelsen av hur sömn och vakenhet regleras, även i relation till andra fysiologiska processer. T.ex. tycks den riskökning som ses mellan störd sömn och utveckling av Alzheimers sjukdom, involvera en störning av orexinsystemet.

Tillbaka till Pandemrix och risken för narkolepsi: En systematisk review och meta-analys från finska forskare från 2018, fann att risken för narkolepsi var begränsad till Pandemrix, med en 5-14 gånger ökad risk för barn och ungdomar, och en 2-7 gånger ökad risk för vuxna (1 per 18,400 vaccindoser). Det vill säga risken efter vaccinering var både noterbart förhöjd bland vuxna och barn. Samma meta-analys – liksom en ledd av amerikanska CDC-forskare – fann att andra influensavaccin inte var kopplade till en ökad risk för narkolepsi.

4. Infektion med influensan tycks öka risken för narkolepsi

Det finns emellertid ganska mycket data som talar för att influensa i sig ökar risken för att utveckla narkolepsi:

I Kina där man inte vaccinerade särskilt mycket mot influensa såg man ändå en signifikant ökad förekomst i samband med 2009 års svininfluensa (som beskrivet av Partinen et al., samt Han et al.). Denna ökning kan eventuellt ha skett i samspel med en viss så kallad HLA-variant.
Ökningen i Kina i Beijing och Shanghai-området var runt 3 gånger och observerades runt 3-6 månader efter toppen av utbrottet av H1N1 där år 2009 (incidensen gick därefter ner över en tvåårsperiod)
En liknande ökning av risken för narkolepsi sågs i Taiwan, men ej heller där kopplad till vaccinering, utan just till influensainfektionen i sig (se Huang et al.; samt en omfattande analys över flera länder av Wibel et al.).
Man har även i senare analyser i Europa funnit ökad incidens som inte är knutet till vaccinering eller Pandemrix (se Zhang et al.). I Tyskland hade man mycket låg användning av influensavaccin och Pandemrix, men har ändå sett en kontinuerlig ökning av narkolepsi sen år 2009 (se Oberle et al.; det är så klart oklart om det är kopplad till ökad diagnosticering, liksom för hur fallet varit kring diagnostrender för vissa neuropsykiatriska tillstånd i USA).

5. Möjliga mekanismer för kopplingen till narkolepsi

Influensaviruset kan i sig, åtminstone i djurmodeller, infektera hjärnan – särskilt just de vakenhetsreglerande orexinceller som även förstörs vid narkolepsi (av typ 1). Det kan därtill röra sig om molekylär mimikry tror man, där delar av influensaviruset liknar orexin, men de exakta immunologiska mekanismerna för hur narkolepsi kan triggas molekylärt av influensa eller influensaviruset är fortsatt omtvistade. T.ex. har man inte funnit några säkerställda autoantikroppar (dock lite om det nedan) hos de som fick narkolepsi efter Pandemrix. Därtill har man också inte noterat någon överföring av (i så fall antikroppsmedierad) risk för narkolepsi hos barn till mödrar som drabbats av sådan narkolepsi.

Det man däremot har kunnat se i musmodeller, är att den patologiska processen sannolikt omfattar så kallade cytotoxiska T-celler som kanske är riktade mot virusets hemagluttinin-protein (se Bernard-Valnet et al., detta experiment utfördes dock i en specialiserad musmodell). Detta kan också möjligen tyda på en möjlig autoimmun “mimikry“-mekanism. Mer om detta sådana studier har jag skrivit i en Twitter-tråd.

Man har diskuterat om Pandemrix var felaktig då det innehöll adjuvansen AS03 (med det haj-utvunna ämnet squalen/squalene). Men denna adjuvans fanns även i Kanadas vaccin, och där såg man ingen ökad risk för narkolepsi.
Squalen ingick även i adjuvansen MF-59 (t.ex. i Taiwans vaccin), som användes i vissa länder, utan noterad ökad risk för narkolepsi kopplad till vaccinet.
En annan, kanske viktigare, möjlig mekanism som knyter an till autoimmuna mekanismer, tycks vara att just Pandemrix – men inte de liknande vaccinen Arepanrix eller Focetria – innehöll högre nivåer av nucleokapsid (NP)-proteinet från influensavirus. Detta kan därmed kanske ha bidragit till att trigga igång en så kallad mimikry-mekanism, som olyckligt nog riskerar göra så att immunceller börjar känna igen hjärnans orexinneuron som främmande (se studierna av Vaarala et al. samt Sohail Ahmed et al.).
- NP-proteinet i Pandemrix hade därtill strukturella skillnader, och polymeriserades i tillverkningsprocessen, något som man sen tidigare vet kan ge ökad immunogenicitet, dvs. kan öka immunförsvarets reaktion på dessa substanser.
Antikroppar mot NP-proteinet tycks enligt viss data kunna korsreagera mot HCRT-receptorn (dvs. receptorn för orexin). Detta, i kombination med ovanstående höga och förändrade mängder av NP-proteinet i Pandemrix, kan ha bidragit till en ökad risk för patogenes som utlöste narkolepsi, åtminstone hos vissa som fick vaccinet. Detta visade forskare genom att studera hur antikroppar från individer vaccinerade med Pandemrix (kontra andra samtida influensavaccin) band till denna receptor i humana celler.
- Dock har senare studier inte kunnat verifiera sådana autoantikroppar som någon generellt patogenetiskt fynd hos de som har fått narkolepsi efter vaccinering med Pandemrix (se studierna av Lind et al. Luo et al. och Giannoccaro et al.)

Notera att man sammantaget alltså inte funnit att andra influensavaccin (eller övriga vaccin) än Pandemrix är kopplade till ökad risk för narkolepsi, i en jämförelse av data från flera länder, ledd av forskare från amerikanska CDC. Denna analys inkluderade data från Kanada, Danmark, Spanien, Sverige, Taiwan, Nederländerna, Argentina och Schweiz. Analysen omfattade därmed även länder som använde olika sorters adjuvanser, vilka annars brukar “få skulden” för att vissa vaccin skulle vara farliga.

Däremot talar alltså rådande data för att infektion med influensaviruset i sig kan vara kopplad till en ökad risk för narkolepsi. För det krävs dock sannolikt – liksom för många autoimmunt utlösta sjukdomar – en viss så kallad HLA-variant för att detta ska kunna riskera triggas, vid infektion med influensa. För detta talar även den höga förekomsten av HLA-typen HLA DQB1*06:02, vid Pandemrix-utlöst narkolepsi, även för. Man vet dock inte den molekylära mekanismen för hur antigen i influensa i sig kan orsaka en förhöjd risk (det kan ju vara genom mer indirekta mekanismer än de som jag har nämnt ovan, eller genom en kombination som vi ännu ej känner till).

Som kuriosa länkar jag här till den produktresumé som EMA gav om Pandemrix.

Avslutningsvis om vi återigen jämför med vaccinen mot COVID-19: För dessa vaccin finns det nu säkerhetsdata från miljontals vaccinerade individer. Datan pekar på att riskerna med viruset SARS-CoV-2 och sjukdomen COVID-19, är betydligt högre än risken för biverkningar med COVID-19-vaccinen (se t.ex. min sammanställning här, denna sammanställning om riskförhöjningar efter infektion med SARS-CoV-2, denna israeliska artikel i New England Journal of Medicine, samt denna artikel i JAMA). En infektion med SARS-CoV-2 innebär vidare inte bara en risk för individen i sig, utan även en risk för andra individer att smittas – och kanske bli betydligt svårare sjuka.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD, docent i medicinsk cellbiologi