Menu Close

Category: mRNA-vaccin

Vaccin mot COVID-19 för de i åldern 5-11 – del 2

Risken för MIS-C – som är vanligast i gruppen 5-11 år efter COVID-19 – tycks minska efter vaccinering bland tonåringar. Data för de i åldern 12-18 visar att de får gott skydd mot sjukhuskrävande COVID-19 av vaccinen. Därtill tyder data efter fler än 8 miljoner givna doser, på låg risk för allvarliga biverkningar och myokardit av vaccinen, bland de i åldern 5-11 år.

Efter en kort sammanfattning följer respektive punkt (första på svenska, de senare på engelska)

  • Data publicerad i JAMA samt i CDC:s tidskrift tyder på påtagligt sänkt risk för MIS-C bland tonåringar (ålder >12) som har vaccinerats för COVID-19 i Frankrike (punkt 1-2), och en ny CDC-rapport med amerikansk data visar att enbart 0.4% av sjukhusvårdade ungdomar var fullvaccinerade, och enbart 4.4% var partiellt vaccinerade (punkt 3).
  • Enligt preliminära data för upp till 8.7 miljoner vaccinmottagare i USA, med nästan upp till nära 2 månaders observation sen åtminstone första dosen, har därtill mycket få allvarliga biverkningar inträffat. På samma sätt tycks mycket få vaccinerade barn i denna ålder ha fått myokardit (totalt 11 fall), efter att dos 1 och 2 givits (punkt 4).
    • Samtidigt styrker än mer data (bland 38 miljoner vaccinmottagare), publicerad i Nature Medicine, att bland de över åldern 16 år, var myokarditrisken i stort sett enbart förhöjd hos de under 40 år. Sammantaget är dock riskerna för myokardit högre efter infektion med SARS-CoV-2, en infektion som också avsevärt sågs öka risken för t.ex. arrytmi (>5x ökning över baseline), samt för sjukhuskrävande eller dödlig perikardit (~3.8-4-9 gånger) (se denna tråd och mitt förra inlägg för fler detaljer).
  • Avslutningsvis tyder en ny amerikansk studie på att risken för diabetes är förhöjd efter COVID-19 hos barn under 18 års ålder (punkt 5). Riskförhöjningen varierade något men sågs även jämfört med andra akuta luftvägsinfektioner (prepandemiska). Dock saknades en del variabler såsom viktstatus, som är viktiga för att närmare förstå orsakssambanden. Här finns ännu ingen data på hur denna risk påverkas vid vaccinering, men (liksom för MIS-C) tyder samtidigt annan preliminär data på att vaccinering – särskilt med två doser – minskar risken för många komplikationer som kan uppstå till följd av COVID-19

1. Vaccinering minskar risken för COVID-19-komplikationen MIS-C hos tonåringar

I den första analysen i tidskriften JAMA (20/12) av Levy et al., undersöktes risken för MIS-C (multisystem inflammatory syndrome in children) bland bland tonåringar i Frankrike under perioden september-oktober 2021. MIS-C är en komplikation som i mer ovanliga fall kan uppstå några veckor efter en infektion med SARS-CoV-2.

Alla i åldern 12-18 med MIS-C som under perioden lades in på en av deras barnintensiver (PICUs) ingick i studien. De utförde även så kallade sensitivitetsanalyser för att beakta eventuella fördröjd vaccineffekt på upp till 42 dagar efter dos 1 (dvs. upp till 2 veckor efter dos 2).

Den 31:a oktober hade 76.7% av Frankrikes 5 miljoner (4.99 M) tonåringar vaccinerats med minst en dos; 72.8% var fullvaccinerade (>95% Pfizer). Under perioden 1:a september till 31:a oktober drabbades 107 barn av MIS-C – av dessa var 33 i den åldern att de hade kunnat vaccineras (medelålder 13.7; 81% män; 88% PICU-vårdade). Inga av dessa individer var fullvaccinerade, 7 hade fått en dos (~25 dagar tidigare) och 26 var helt ovaccinerade.

Utifrån denna data fann forskarna en betydligt lägre risk (hazard ratio, HR) för att få MIS-C efter första vaccindosen jämfört med hos ovaccinerade (HR 0.09, 95%CI 0.04-0.21; P<0.001). Räknade man ≥14 dagar efter första dosen var HR 0.07; ≥28 dagar efter dos 1 var HR 0.03; ≥42 dagar efter 1:a dosen (dvs. återigen, 2 veckor efter dos 2) var HR ännu lägre på 0.04 (överlappande konfidensintervall mellan dessa sensitivitetsanalyser; se skärmdumpen nedan).

Betydligt färre vaccinerade kontra ovaccinerade barn fick alltså MIS-C i denna analys – skyddet var som nämnt signifikant i flera analyser. De ofullständigt vaccinerade barn som ändå fick MIS-C, utvecklade diagnosen i snitt ~25 dagar efter vaccinering. Efter en infektion med SARS-CoV-2 tar det i snitt lite längre (~28-35 dagar) att utveckla MIS-C. Detta tyder det på att de som ändå var vaccinerade och fick MIS-C, inte hade hunnit utvecklat ett fullgott vaccin-medierat skydd när de fick MIS-C. Att MIS-C ej sågs hos fullvaccinerade individer kan vidare enligt författarna tala för att två doser kan ge än bättre skydd.

Tyvärr saknades möjlighet att t.ex. justera för ko-morbiditeter, etnicitet eller kön. Men resultaten stämmer mycket väl med en senare analys (se punkt 2 nedan, beskriven på engelska), som publicerats i en av CDC:s tidskrifter.

Screenshot Levy et al JAMA 2021. doi:10.1001/jama.2021.23262

2. Another study finds that adolescents who had been fully vaccinated had a 91% risk reduction of the COVID-19 complication MIS-C

  • The new test-negative case-control analysis by Zambrano et al. was based on the period July 1–December 9, 2021, and used data from 24 U.S. pediatric hospitals. 
They looked at adolescents age 12-18 who had been fully vaccinated (2 doses of the Pfizer-BioNTech vaccine).
  • 283 patients were included: 102 MIS-C case-patients and 181 controls, with a median age of 14.5. Of the total group, 58% had at least one underlying condition (including obesity, 39.2% in the MIS-C group and ~69% in the control group). ~5% of case-patients and ~36% of controls were fully vaccinated against COVID-19.
 Furthermore, of those with MIS-C who required life support, no individual was fully vaccinated.

  • They carried out several sensitivity analyses, with very similar results to the main finding, i.e. a circa 90% lower risk of MIS-C in vaccinated compared with unvaccinated individuals. These sensitivity analyses covered those who had COVID-19 symptoms but had tested negative for SARS-CoV-2 and only analysing those with positive serology (antibody evidence of a SARS-CoV-2 infection).
  • Note that here (as opposed to the JAMA study above), they could not infer the degree of protection from only one vaccine dose, and did not estimate it for the period covering 0-28 days from the 2nd dose (because it takes ~2 weeks to achieve vaccine protection, and MIS-C in general develops 2-6 weeks after a SARS-CoV-2 infection). There may also be bias in the data as it looked at those who sought medical care across U.S. hospitals, and they could not examine possible effect over time (i.e. possible waning).

  • These results are however very consistent with the prior study above in JAMA, from France. The screenshot below also shows the sensitivity analyses.
Zambrano MMWR 2022 DOI: 10.15585/mmwr.mm7102e1

3. Most (99.6%) children age 12-18 who were hospitalized for COVID-19 were unvaccinated or not fully vaccinated

In this CDC MMWR report by Wanga et al., data was obtained from six U.S. hospitals in areas with a high incidence of SARS-CoV-2 during the July-Aug 2021 period (e.g. in Florida and Texas). Among 915 hospitalized patients hospitalized with a) COVID-19, b) incidental SARS-CoV-2 infection, or c) MIS-C, below age 18, most (78%) were hospitalized for COVID-19 (2.7% had MIS-C).

Among the patients hospitalized for COVID-19, 32.5% had no underlying medical conditions (the most common underlying conditions were obesity (32%) and asthma (16%)). Obesity was however far more common in the hospitalized 12-17 age group (61.4%). Among patients hospitalized for COVID-19, 29.5% were admitted to the ICU, 1.1% received ECMO, and 1.5% (11) died.

There were 272 patients hospitalized for COVID-19 who were vaccine-eligible. Only one (0.4%) of these patients was fully vaccinated. Another 12 patients (4.4%) were partially vaccinated with an mRNA COVID-19 vaccine, when they were hospitalized, and a total of 196 were known to be unvaccinated.

However, already in September we had CDC data indicating that adolescents age 12-17 were highly protected from hospitalization (10-fold lower rate) if they were vaccinated compared with if they were unvaccinated. So very similar findings to the above, new data.

4. Follow-up data indicates a low risk of side effects and myocarditis after vaccination in the 5-11 year-old group

The U.S. started vaccinations for kids age 5-11 on Nov 2, 2021, after a recommendation by e.g. the U.S: ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices). Kids in the 5-11 year age group in the U.S., and most other places, receive Pfizer’s mRNA vaccine, but at a lower dose of only 10 µg per dose (compared with 30 µg per dose for older individuals). Already on December 17, the CDC put out a report detailing a low risk of vaccine complications and equally low rate of vaccine-associated myocarditis.

For myocarditis, in the Dec 17 report, they noted 8-14 cases out of 7 141 428 (7.1 Million) administered Pfizer mRNA COVID-19 vaccine doses, which (preliminarily) would put the rate at ~1.1-1.26 cases/Million doses. Note: There was limited second dose data at that point (5.126 M 1st doses; 2.014 M 2nd doses; data shared from the CDC Vaccine Task Force. Twitter thread format here.

A follow-up to this data was published on Dec 30, 2021 – also from the CDC. There they detailed safety data based on over 8 million administered vaccine doses to the 5-11 year age group.  At the follow-up, there were a total of 11 verified cases that met the definition for myocarditis (of these 7 had recovered and 4 were still recovering). As a comparison for this data, Sweden has 620 355 children age 5-9 (I didn’t find specifics for the entire 5-11-year age range). This means that the above vaccination data covers Sweden’s entire corresponding cohort of children in this age range by several factors.

They also studied myocarditis incidence after vaccination using their VSD (Vaccine Safety Datalink) system, which links in “real-time” to health records for 12 million persons per year (of all ages). In VSD they did not note any myocarditis case among 226 000 dose 1 recipients, nor among 107 000 dose 2 recipients, in the relevant 0-7 & 0-21 day post vaccination windows.

Among VAERS reports (ie the subset of possible adverse effects) 97.6% were considered non-serious. There were 2 deaths that were still under review, but both had quite complicated medical history (e.g. hypoxic encephalopathy). Note that there are also initially some additional reports of myocarditis pending, but at the current number at 11, that equates to a rate ~1.26 cases per million administered doses, based on this data (more cases may still arise as it can e.g. take time to report, and more second doses will be administered).

The initial data indicated that myocarditis – similar to other age groups – was more common after the second dose (6 cases among 2.014M recipients). But even so, the rate of vaccine-associated myocarditis seems to be about 10 times lower lower than what has been reported for vaccine-associated myocarditis in the adolescent (12-17) to lower 20’s age groups (see this CDC presentation for a numbers comparison, as well as the screenshot below).

The December 17 report indicated that possible complications of the vaccines were also rare (n=81 reported cases out of 7.1 Million doses reported), and some may have had other causes (etiology) as can be inferred from their slide: e.g. an elevated CRP level (light inflammation, n=10). In the follow-up Dec 30 data, there were only 100 serious events among the 8.7 million vaccine recipients, the most common being fever (29 cases), vomiting (21 cases), and increased troponin (15 cases).

The v-safe data (digital active surveillance of vaccine recipients), among 42,504 1st dose and 39,899 2nd dose recipients of age 5-11, indicated that local and systemic reactions were less frequent among those aged 5-11, compared with those aged 12-17. Hospitalizations were very uncommon (0.02% among both 1st and 2nd dose recipients).

Note that VAERS is a voluntary passive reporting system and may therefore have biases and underreporting (which may be skewed to missing nonserious events, given that there’s a threshold to enter a report).

  • For comparison: >8300 children age 5-11 have been hospitalized with COVID-19 in the U.S. (in total close to 1,100 pediatric COVID-19 deaths have now occurred in the U.S., and at least 52 have died of MIS-C.
  • The COVID complication MIS-C is most common in this age group (median age 9): Its incidence is relatively high at 1 in 3200 SARS-CoV-2 infections – 1-2% of MIS-C patients die.

The screenshot below from the Jan 5, 2022, ACIP meeting, shows the vaccine-associated risk of myocarditis

Screenshot ACIP Jan 5 2022 slides-2022-01-05-02-COVID-Su-508

5. A new CDC study found that the risk of new-onset diabetes was increased in children (age 18 and younger) who contracted COVID-19

This new analysis by Barrett et al. was based on two cohorts (80,893 and 430,439 patients) with COVID-19, where the children had a mean age of 12.3-12.7. Of these patients, 0.7% and 0.9%, respectively, had been hospitalized due to COVID-19.


The diabetes risk was 166% and 31% higher (in the two different cohorts) in the COVID-19 groups compared with the non-COVID-19 groups. So the risk increase was quite different between the two groups, and a smaller risk increase was noted in the larger cohort.

Compared with the risk associated with prepandemic (2017-2018) acute respiratory illnesses (ARI), COVID-19 was associated with a 116% higher risk of new-onset diabetes (95%CI 1.64–2.86). This gives an indication of the relative risk increase compared with other respiratory infections that still circulate.


The data is consistent with some prior reports for children, such as the study by Unsworth et al. The authors of the new study write, “Preventing COVID-19 among children and teens is important to slow the spread and protect them from other possible effects of the disease“


Note that the new study was not able to differentiate between type 1 and 2 diabetes, and could not account for e.g. the possible presence of obesity (other data indicates that obesity can increase the risk of having a more severe course of COVID-19 even in children). As such, it is also possible that COVID-19 hastened the onset of e.g. type 2 diabetes, due to already existing insulin resistance. In this context, they lacked information on whether the children did in fact have prediabetes. Finally, it’s possible that the non-covid comparison group included patients who had actually also had previously had covid (if so, the risk from COVID-19 would be lower).


Med vänliga hälsningar

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, Ph.D. och Docent i medicinsk cellbiologi

Read more →

Det gynnsamma immunologiska svaret på COVID-19-vaccinen hos de som tidigare har haft COVID-19

I detta inlägg börjar jag med en sammanfattning först, för att sen beskriva studiedetaljer på en mer detaljerad nivå.
 
Flera studier visar att en första dos av vaccinen ger ett påtagligt antikroppssvar vid tidigare SARS-CoV-2-infektion (punkt 1-2 nedan). Ny data visar dock att den andra dosen kan vara särskilt värdefull mot varianter som sänker effekten av antikroppar, såsom Beta (och därmed sannolikt ev. Delta, enligt samma princip; punkt 2).
 
Detta stöds även av en tidigare studie som visar att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion uppvisar sämre antikroppsmedierad neutralisering av bl.a. varianten Delta (punkt 5). Vaccinering av dessa tidigare infekterade individer gav däremot en klart mätbar neutraliseringsnivå – dvs. skyddet tycktes förbättras avsevärt. Nyare data från Kentucky i USA visar också att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, har en signifikant högre risk för reinfektion jämfört med de som har fått en full vaccinationsserie (tråd här).
 
I enlighet med detta visar en ny preprintstudie att de som vaccinerats och sen får COVID-19 – dvs. omvänd ordning jämfört med ovanstående observationer – också får påtagligt förhöjda antikroppsnivåer mot t.ex. Beta-varianten (punkt 3 nedan).
 
Till detta kan tilläggas att tidigare studier har visat att det finns en variabilitet i det immunologiska skyddet efter COVID-19, som jag även har sammanfattat utifrån en omfattande studie, i en tråd här. Denna variabla immunitet efter COVID-19 lyfter även Folkhälsomyndigheten, och amerikanska smittskyddsmyndigheten CDC rekommenderar också att de med tidigare COVID-19 ska vaccinera sig.
 
Två andra preprintstudier från Israel tyder på att de som vaccinerades tidigt i vaccinationskampanjen (dvs. tidigt 2021) har högre risk för infektion med Delta-varianten nu – Israel är ett av de länder som kommit långt med att ge extradoser vaccin (hittills till utvalda grupper, t.ex. över 60 år) (se punkt 4 nedan). Huruvida detta verkligen rör sig om avtagande immunitet har dock ifrågasatts – skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 tycks oavsett vara relativt välbevarat även mot Delta-varianten.
 
Att Delta kan anses vara bekymmersam både för de med tidigare COVID-19 och med vaccinering, stöds av:
In vitro-baserade studier av t.ex. immunologiska parametrar stämmer inte nödvändigtvis överens med det som ses när kroppen reagerar på infektioner (såsom SARS-CoV-2) ute i samhället.
 
Ett exempel är för beta-varianten (B.1.351), där lab-baserade analyser (se sammanställning här) tydde på en ganska markant försämring av det vaccinmedierade skyddet, men där skyddet vaccin faktiskt gav tycks vara bättre (se sammanställningarna här och här). Detta kan delvis även bero på ett T-cellsmedierat skydd (som sällan uppskattas i in vitro-baserade studier).
 
Frågan är därmed om det finns in vitro-baserade korrelat – särskilt då just på den ofta mätta antikroppssidan – som kan förutsäga nivån av skydd som ett vaccin kan ge.
 
Nyligen publicerade studier och preprintdata tyder mycket riktigt på att högre nivåer av  antikroppar korrelerar med högre skyddsnivå mot olika former av SARS-CoV-2-infektion (COVID-19) (se punkt 6 nedan). Nivåer av antikroppar mot SARS-CoV-2 ökar enligt vad som beskrivs ovan markant vid vaccinering hos de med tidigare COVID-19. Därmed blir detta korrelat för skydd betydligt bättre efter vaccinering även hos de med tidigare COVID-19. Ett skydd som annars (utan vaccinering) enligt ovan, och nedanstående mer detaljerade beskrivningar, kan vara otillräckligt mot t.ex. Delta-varianten.
 
Nedan följer utförligare studiebeskrivningar av ovan beskrivna text. Den avslutande delen under punkt 7 innehåller ytterligare lite länkar till vad som är delvis relevant material.
 
Först en bild: Denna utgör en del av de studieresultat (Gobbi et al.) som tydligt visar hur pass mycket nivåer av antikroppar mot virusets receptordomän stiger hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion, redan när de får en vaccindos. Men enligt ovan (och som beskrivs ytterligare i inlägget) ger den andra dosen dokumenterade fördelar även för de med tidigare COVID-19.
Gobbi et al., Viruses 2021

1. Tidigare SARS-CoV-2-infektion ger ett mer påtagligt svar på första vaccindosen

Flera tidigare studier har visat att vaccinen vid tidigare COVID-19 ger en god effekt redan efter en dos vaccin (och en del har därför argumenterat för att det kan vara tillräckligt). Dessa diskussioner har alltså givetvis enbart gällt de som man med säkerhet vet har infekterats med SARS-CoV-2 tidigare.
  • En tidigare studie i Science av Reynolds et al visar god effekt både på T- och B-cellssidan vid en enskild vaccindos hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Effekten var påtagligare på antikroppssidan (140 gånger ökning av RBD-antikroppar, 63 gånger ökning av antikroppsutsöndrande celler) jämfört med T-cellssidan (fyrfaldig ökning).
  • Studien av Reynolds et al. visade också att antikroppstitrarna var betydligt högre mot varianterna B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta) hos de med tidigare COVID-19 som också hade fått en vaccindos (delta ej undersökt) (se figur 2A i deras artikel, samt skärmdumpen nedan).
  • I frånvaro av tidigare COVID-19 är det i stället boosterdosen som ger ett markant T-cellssvar, som är interferon-inriktat. Detta utifrån en relativt ny singelcells-analys efter en och två vaccindoser (kort sammanfattning här, studien i Nature här)
  • Än fler studier finns – inte oväntat för de som görs för vaccin – på antikroppssidan: Där ser man också att den andra dosen hos tidigare SARS-CoV-2-infekterade ger ett svar som är likvärdigt (och i många fall till synes bättre) än det som ses hos tidigare oexponerade individer som erhållit två doser. T.ex. Gobbi et al. visade att 7 dagar efter dos 1, så har de med tidigare SARS-CoV-2-infektion lika höga antikroppsnivåer som oexponerade individer har 7 dagar efter dos 2
  • Anichini et al. rapporterade nyligen flera intressanta fynd i New England Journal of Medicine:
    • Nivåer av anti-Spike IgG var likartade mellan de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos (~20,120 AU/mL) och oexponerade som vaccinerats med två doser (~22,639 AU/mL). Dvs. vid säkerställd COVID-19 var en dos i princip återigen minst lika bra som två doser (utifrån dessa analyser).
    • Två intressanta skillnader var a) här för neutraliserande antikroppar, där de med tidigare SARSCoV2-infektion som vaccinerats med en dos hade en titer på ~569, jämfört med ~118 för oexponerade som fått bägge doser. Därtill såg de
    • b) en viss antydan till att längre intervall mellan COVID-19 och vaccindos ett gav ett bättre neutraliserande antikroppssvar (~437 vid 1-2 mån intervall, till ~694 >3 mån intervall).
    • Denna studie byggde på 100 sjukvårdsarbetare, varav 38 hade haft COVID-19.
  • I Nature Medicine rapporterade Ebinger et al. om hur 35 sjukvårdsarbetare med tidigare SARSCoV2-infektion uppvisade ett liknande antikroppssvar (anti-S-RBD) som 228 icke-exponerade sjukvårdsarbetare som fått två doser av Pfizers vaccin. De fann även detta med en annan metod (inhibering av ACE2-inbindning) som korrelerar väl med anti-S-RBD-analysen.
  • Liksom en tidigare studie av Krammer et al. i NEJM (som jag beskrivit tidigare här) fann Ebinger et al att biverkningarna var mer påtagliga efter dos ett hos de med tidigare SARSCoV2-infektion. Det stämmer även med den meta-analys som jag beskrivit tidigare (se sammanfattningen här).
  • På antikroppssidan hade Krammer et al. en tidsmässigt högupplöst studie av hur fort de med med tidigare SARSCoV2-infektion utvecklade höga nivåer av antikroppar efter en första vaccindos. Medan de tidigare oexponerade med fortfarande hade runt en AUC ~440 dag 9-12, så hade de med tidigare SARSCoV2-infektion en nivå på ~20800 samma antal dagar efter första vaccindosen. Sammantaget sågs 10-45 gånger högre vaccintitrar efter vaccinering hos de med kontra utan tidigare SARSCoV2-infektion.
Ovanstående analyser har ffa. inriktat sig på antikroppssidan, medan en av studierna ovan tydligt visar att det är den andra dosen som ger tydliga T-cellseffekter. Författarna spekulerar kring att det är svårt att veta betydelsen av den andra dosen för det T-cellsberoende skyddet, vid tidigare SARS-CoV-2-infektion, samt hur långvarigt påtagligt förhöjda nivåer av antikroppar ses vid kombinationen tidigare SARS-CoV-2-infektion och vaccinering (t.ex. ses hos vissa efter COVID-19 en snabbare nedgång än hos andra. Kanske gäller även en sådan variabilitet vid vaccinering efter tidigare COVID-19).
 
I enlighet med detta tyder också viss data (dock ej konklusivt) på att de med tidigare COVID-19 kanske får något bättre neutraliserande antikroppssvar om de väntar lite längre på vaccin. Men samtidigt tycks den effekten så marginell (forskarna kunde här inte värdera den säkert statistiskt) – och effekten av en första dos så otroligt påtaglig hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion – att det givetvis är bättre att få en första dos vaccin än att invänta denna (förmodade) effekt av immuncellsmognad (se panel 1D här) vid tidigare infektion med SARS-CoV-2.
 

1.1. Om man i stället studerar immuniteten över tid efter genomgången COVID-19 / SARS-CoV-2-infektion tycks det – som även sammanfattades överst i detta inlägg – att den ofta är variabel, delvis beroende på infektionens/sjukdomens svårighetsgrad.

En relevant punkt i detta sammanhang är att jämfört med genomgången COVID-19 har nivåerna av antikroppar ofta rapporterats vara högre (eller i det övre intervallet) efter COVID-19-vaccinering jämfört med efter infektionen (uppdatering: Detta stöds även av en ny omfattande preprintanalys av Israel et al.). Detta tycks särskilt vara fallet med mRNA-vaccin som Moderna och Pfizer, samt särskilt i jämförelse med mild och asymptomatisk COVID-19.

1.2. Bland de med tidigare SARS-CoV-2-infektion tycks en betydande andel faktiskt inte alls har en särskild god utveckling eller bibehållande av antikroppar (antikroppskinetik) med tiden. Det vill säga att en stor andel uppvisar antingen ett uteblivet svar tidigt, eller får senare en kraftig nedgång i de antikroppar som vi nu i princip vet (enligt punkt 6 nedan) är ett korrelat för nivån på skyddet mot [re]infektion med COVID-19 (utifrån denna, denna, denna och denna studie).
⁠
1.3. Utöver att öka antikroppsnivåerna mycket påtagligt — ett korrelat för skydd mot COVID-19, även mot infektion sannolikt genom att t.ex. cirkulera i höga nivåer i slemhinnorna — så ger vaccinen bredare antikroppsepitop i Spikeproteinet. Det vill säga vaccinen täcker fler regioner av möjliga mål för antikropparna att binda in mot. Detta alltså för just för de regioner som vi redan vet har muterat mycket, dvs. i det så kallade Spike-proteinet och dess RBD-region (Spike-proteinet är det virusprotein i SARS-CoV-2 som binder till våra celler). Detta utifrån en relativt ny studie i Science Translational Medicine.

Sammantaget tycks kombinationen av genomgången SARS-CoV-2-infektion (tidigare COVID-19) och vaccinering ge bättre immunologiskt skydd mot framtida eventuella reinfektioner (som många lär riskera, utifrån mycket hög uppskattad smittsamhet för Delta-varianten). En bättre immunitet vid denna kombination “infektion+vaccin” stöds även indirekt från evidensen som tas upp ovan, från separata studier (enligt punkt 1.1-1.3).

Nyare data från Kentucky i USA stödjer också denna tes, utifrån en analys av data för reinfektioner under perioden maj-juni 2021. CDC-forskare fann att de med tidigare COVID-19 som förblir ovaccinerade, hade en signifikant högre risk för reinfektion jämfört med de som har fått en full vaccinationsserie (tråd här). Detta utifrån fall och kontroller som hade matchats för ålder, kön och tid för den initiala infektionen. Därtill inträffade den initiala infektionen (framförallt okt-dec 2020) bara några månader innan den senare reinfektionen, en faktor som gör gällande att vaccination även kan ge fördelar inom månader efter genomången COVID-19.
 
Som jag nämnt i beskrivningen överst – och även diskuterar under punkt 5 – tycks Delta därtill öka risken för reinfektion hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion. Eventuellt har denna risk ökat genom högre de högre virusnivåer och därmed exponeringsrisk som Delta medför, som även förvärras av högre grad av presymptomatisk smitta enligt en ny preprintstudie. Därmed föreligger ytterligare stöd för att vaccinering kan vara fördelaktigt för den grupp av individer som tidigare har haft COVID-19.
 
Nedan visas en screenshot från figur 2A från Reynolds et al. (Science 2021), där man ser hur individer med tidigare SARS-CoV-2-infektion – som också har vaccinerats – får betydligt bättre neutralisering av två varianter av SARS-CoV-2 (högra kolumnen för B.1.1.7 (alpha) och B.1.351 (beta)).
Figure 2A. Reynolds Science 2021 DOI:10.1126/science.abh1282

2. Andra dosen av vaccin förbättrar särskilt skyddet mot variants of concern även hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion

I en ny studie i Science Translational Medicine av Urbanowicz et al., studerade de skyddet mot vildtyps-SARS-CoV-2 (lineage A), B.1, samt varianterna B.1.351 (beta) och P.1 (gamma). Som andra också har visat, kunde forskarna observera att en första vaccindos vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav ett skydd som var likvärdigt (in vitro) med det som icke-exponerade uppvisade efter två vaccindoser (se även rubriken ovan för flera sådana studier). Vid tidigare SARS-CoV-2-infektion gav vaccination även en bättre inbindning mot två viktiga virusregioner, S1 och RBD (högre grad av inbindning vid mer utspätt serum).
 
B.1.351 (beta, den “sydafrikanska varianten”) var tidigare den variant som de flesta oroade sig för gällande vaccinen, då den uppvisade den största minskningen av det in vitro-baserade skyddet. En oroande aspekt var att vaccinering med AstraZenecas COVID-19-vaccin (ChAdOx1 nCoV-19) inte tycktes ge något signifikant skydd mot mild-måttlig COVID-19 orsakad av beta-varianten (punkt 5 i denna sammanställning). Detta enligt en första mindre studie där spridningen i Sydafrika dominerades av varianten. Men skyddet tycks i senare preprint ev. relativt välbevarat (punkt 3 i denna sammanställning).
  • I den nya studien av Urbanowicz et al., visar forskarna att även hos de med tidigare SARS-CoV-2-infektion så sågs en betydande in vitro-baserad förbättring i skyddet mot Beta-varianten från den andra dosen: I denna grupp ökade den neutraliserande antikroppsnivån (titern) från 1:60 till 1:300 efter boosterdosen (högre värde är bättre i en sådan spädningsbaserad analys).
  • Denna observation skiljer sig dock jämfört andra fynd, som för de med genomgången COVID-19 inte har funnit en avsevärd ökning av immuniteten (in vitro-baserad) från den andra dosen. Alla sådana studier har dock inte studerat skillnader som varianter kan orsaka, exempelvis en variant som Beta, vilken man vet att (nuvarande) vaccinens verkan är sämre mot. Reynolds et al. (se punkt 1 ovan) studerade dock B.1.351 och såg inga ytterligare fördelar med en andra dos vaccin för de med tidigare COVID-19.
  • Huvudlinjen med studien av Urbanowicz et al. – liksom de andra studierna i denna sammanställning kan argumentera för – är att antalet exponeringar för ett antigen ökar förmågan att effektivt neutralisera det och ev. variationer av samma antigen från samma virus (här givetvis SARS-CoV-2). Detta visar Urbanowicz et al. även är fallet mot varianten P.1, där de kunde se att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion som vaccinerats med två vaccindoser hade signifikant bättre neutralisering av varianten än de icke-exponerade som erhållit två vaccindoser (se skärmdump från Figur 3 nedan).
  • Intressant nog tyder därtill en del av resultaten att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion har ett sämre skydd mot varianten beta (B.1.351) jämfört med fullvaccinerade, tills de har erhållit bägge doser (se Figur 1C sedan).
  • Att den andra dosen överlag ger en avsevärd förbättring i skyddet mot COVID-19, för majoriteten icke-tidigare infekterade individer, finns beskrivet i flera av mina tidigare sammanställningar (se t.ex. här och här). Enligt en nyare studie i Nature (läs gärna min tråd här), ger den andra dosen även en påtaglig inducering av det viktiga T-cellsbaserade skyddet, hos de som tidigare inte har haft COVID-19. Detta sker genom en mycket potent aktivering av antivirala signalvägar (interferon) i denna del av det så kallade adaptiva/specifika immunförsvaret.
Skärmdump nedan från Figur 3 av Urbanowicz et al:s artikel:
Figure 3. Urbanowicz et al. Science Translational Medicine 2021 DOI: 10.1126/scitranslmed.abj0847

3. COVID-19 efter vaccinering tycks också förbättra det antikroppsbaserade skyddet mot COVID-19

Omvänt finns det nu även preliminär evidens för det man också kunde anta: Att kombinationen infektion och vaccin även ger additiv skyddseffekt när det är a) vaccin som följs av b) en SARS-CoV-2-infektion (kontra tvärtom enligt ovan).
  • I studien presenteras data från 13 som fått två doser vaccin och sen smittades med SARS-CoV-2. De jämfördes med elva något yngre (~82.6 kontra ~85.3 ¨¨¨¨¨¨¨¨år gamla) individer som “bara” hade fått två vaccindoser.
  • Som ses i figur 2 (screenshot nedan) hade de flesta av de icke-infekterade individerna, bland dessa äldre, knappt någon neutralisering av varianterna alpha (B.1.1.7) och beta (B.1.351).
  • De individer som vaccinerats men som också hade smittats med SARS-CoV-2, hade däremot klart mätbara titrar (~640 mot alpha; ~160 mot beta). Anti-Spike IgG var även betydligt högre hos dessa (~6930 kontra ~270)
Figure 2 Müller et al. medRxiv. 2021 DOI:10.1101/2021.07.19.21260563

4. Lång tid från fullbordad vaccinationsserie kan öka risken för infektion med delta – länder överväger eller ger extradoser

Apropå antal exponeringar för SARS-CoV-2-antigen så har nu flera länder börjat inleda kampanjer för att vaccinera befolkningen med en tredje dos (utöver de immunsupprimerade grupperna). I Israel började man vaccinera de 60+ och immunsupprimerade, och kunde på runt 4 dagar nå över 20% av målgruppen. Ev. syns redan nu (två veckor senare) en accentuerad smittreducerande verkan bland de vaccinerade, i just gruppen 60+.
  • Detta samtidigt som två preprintstudier (även den andra från Israel) indikerar att de som vaccinerades först i år har sämre skydd mot delta än de som vaccinerades senare:
  • I studien av Mizrahi et al., fann de att de som hade vaccinerats i januari-februari – jämfört med mars-april – hade över 50% högre risk för en infektion med Delta-varianten, och detta oavsett ålder. Detta var i en analys som hade justerats för komorbiditeter (t.ex. med tanke på vaccinprioriteringar som förelåg tidigt i pandemin).
  • Skillnad i risk var ännu högre när de som vaccinerats i januari jämfördes med de som vaccinerats i april: 126% högre risk för en infektion med Delta-varianten trots vaccinering för den tidigare kontra senare gruppen.
  • I den andra preprintstudien av Israel [sic!] et al., fann de att odds-ratiot var 3 gånger högre för SARS-CoV-2-infektion hos de över 60 år som hade vaccinerats för mer än 146 dagar sen, jämfört med de som hade vaccinerats mer nyligen. De såg även sådana signifikanta riskökningar för grupperna 40-59 (odds ratio 2.29) och 18-39 år (odds ratio 1.74). Skillnaden ses även i skärmdumpen av preprintstudiens tabell 3 nedan. För övrigt var 93% av infektionerna de observerade – enligt urvald sekvensering – just Delta-varianten, liksom i studien ovan av Mizrahi et al.
  • Dessa preprintdata har lagts upp samtidigt som ny, mer slumpmässigt insamlad, preliminär brittisk data, tyder på att de i Storbritannien använda vaccinen har än sämre skydd mot symptomatisk (~60%) och asymptomatisk (~50%) COVID-19 orsakad av Delta-varianten. i Storbritannien används framförallt AstraZeneca adenovirusvektor-vaccin och Pfizers mRNA-vaccin.
  • En del av dessa nyare brittiska data (från REACT1-studien) kan rimligtvis också spekuleras åtminstone delvis bero på lägre antikroppsnivåer hos de som vaccinerades först (Storbritannien började liksom Israel också sin vaccinationskampanj snabbt och tidigt).
Andra länder förbereder också liksom Israel för mer generell administrering av extradoser (dvs. en tredje dos i de som fått tvådosvaccin). Detta inkluderar även USA (se även tråd här).
 
Att data skulle tala för avtagande vaccinmedierat skydd mot svår sjukdom orsakad av Delta-varianten ifrågasätts av vissa – mer data efterfrågas.  Men observationen att det kan finnas avtagande vaccinmedierat skydd mot infektion i sig (med Delta-varianten) tycks även synas i åldersstratifierad data.
 
Vad som verkar vara en avtagande effekt mot svår sjukdom kan röra sig om hur åldersindelningen ser ut i analysen (yngre som drabbas mindre av COVID-19 är i högre grad de som förblir ovaccinerade, därtill kan utbrott i vissa grupper ge skeva effekter, samt att de mer försiktiga också är mer villiga att vaccinera sig med en tredje boosterdos). Oavsett så tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 enligt flera analyser vara relativt välbevarat även mot Delta-varianten.
Table 3. Israel et al., medRxiv, 2021 DOI: 10.1101/2021.08.03.21261496

5. Delta tycks öka återinfektionsrisken för de med tidigare COVID-19

Enligt ovan beskrivning (punkt 4) kan effekten mot skyddet som vaccin ger avta över tid – åtminstone mot icke-allvarlig COVID-19 orsakad av en nyare variant som delta (enligt mina tidigare sammanställningar ger vaccinen gott skydd åtminstone i närtid mot allvarlig COVID-19 orsakad av Delta-varianten).

Nyligen släppt preliminär observationsdata (från Public Health England) speglar på sätt och vis samma fenomen hos de med tidigare COVID-19. I analysen finner forskarna att de med tidigare SARS-CoV-2-infektion hade nära 50% högre risk för reinfektion med delta (B.1.617.2) kontra med den tidigare dominerande varianten, alpha (B.1.1.7; tidigare kallad den “Brittiska”, eller “Kent”-varianten).

  • Forskarna delade även in deltagarna utifrån tid sen vaccinationen: Den förhöjda risken för reinfektion med Delta-varianten sågs vid COVID-19 som inträffat mer än 180 dagar sen, vid denna gräns var risken nära 140% högre (sida 35 i rapporten länkad ovan). Detta är förenligt med liknande mekanismer hos de som vaccinerats en längre jämfört med kortare tid sen (enligt punkt 4 ovan).

Samtidigt finns det viss in vitro-baserad data som indikerar ⁠att varianten Delta-varianten inte reducerar neutraliseringsförmågan av antikroppar efter genomgången COVID-19. Dock tycks alltså datan från Public Health England tyda på förhöjd reinfektionsrisk med Delta-varianten. Samstämmigt med denna data finns det sen tidigare en annan in vitro-baserad studie, av Planas et al. i Nature. De finner att Delta-varianten orsakar en fyrfaldig reduktion i antikroppsaktiviteten, hos individer med genomgången COVID-19.

Liknande resultat – det vill säga försämrad neutralisering av Delta-varianten hos de som tidigare haft COVID-19 – har Liu et al. beskrivit i Cell, samt och Edara et al. i New England Journal of Medicine.

Samtidigt visar studien av Planas et al. i Nature, att de med genomgången COVID-19 som sen vaccinerades, hade en påtagligt förbättrad neutralisering av samtliga testade varianter, dvs. Alpha, Beta och just även Delta (se högra jämfört med vänstra gruppen i panel A i skärmdumpen nedan). Dessa individer vaccinerades som syns nedan med med Pfizer eller AstraZeneca – den förbättrade immunologiska effekten syntes därmed oberoende av vaccin.

Datan som talar för avtagande reellt skydd över tid mot varianten Delta, hos de med genomgången COVID-19, kan därmed också sägas tala för vikten av att vaccinera denna grupp.

Figure 2. Planas et al. Nature 2021 DOI:10.1038/s41586-021-03777-9

6. Korrelat för skydd mot infektion – talar ytterligare för fördelar med vaccinering även vid tidigare COVID-19

Tidigare har man helt saknat en beprövad metod för att kunna översätta nivåer av immunologiska parametrar (såsom nivåer av antikroppar) till en faktisk nivå av skydd mot infektion med SARS-CoV-2 eller olika former av själva sjukdomen COVID-19. Detta har man nu kommit närmare i några studier och preprintanalyser.

För det första har man nyligen i tidskriften Vaccine tittat på de olika vaccinstudierna och funnit korrelat mellan antikroppsnivåerna (för olika vaccin) och skyddet som studierna fann (och då mellan olika geografiska platser, så tycks som ett ganska robust fynd)
⁠
För någon månad sen kom en annan studie i Nature Medicine, där forskarna kunde etablera ett mått på vilken nivå av neutraliserande antikroppar som kan motsvara ett faktiskt skydd mot infektion med SARS-CoV-2 (20% av medel-titernivån), samt svår COVID-19 (3% av medel-titernivån, dvs. man behöver högre nivåer av antikroppar för skydd mot infektion än mot svår sjukdom).

De kunde i studien även liksom i andra analyser se att antikroppsnivåerna går ner med tiden efter vaccination – ett förväntat fenomen, beskrivs i t.ex. denna Review. Detta spelar sannolikt även roll för en nedgång över tid för skyddet mot just infektion (t.ex. asymptomatisk infektion) med SARS-CoV-2 i sig – till skillnad för skyddet mot svår COVID-19, som beräknas bibehållas bättre över tid (då minnesceller kan aktiveras vid re-exponering och öka t.ex. antikroppar och då begränsa virusets framfart i kroppen). En nedgång av antikroppsniverna över tid skulle därmed kunna bli en anledning till att eventuellt behöva få extra vaccindoser. Behovet och frekvensen kan givetvis moduleras utifall att eller beroende på vilka eventuella nya varianter som kan börja spridas.
⁠
Att en viss nivå av neutraliserande antikroppar är av betydelse för så kallade genombrottsfall (fall där fullvaccinerade ändå infekteras med SARS-CoV-2; “breakthrough cases”) stöds även exempelvis av en analys i New England Journal of Medicine. Där studerade de breakthrough-fall för den tidigare dominerande varianten alpha (B.1.1.7) bland fullt vaccinerade individer. De observerade att de med lägre a) vaccininducerade maxnivåer, och b) nivåer vid själva infektionstillfället, av neutraliserande antikroppar, hade en högre risk för genombrottsfall.

En annan observation från studien ovan var för övrigt just i linje med att nivån av neutraliserande antikroppar mildrar risken för vidareförd smitta sig: De noterade nämligen högre CT-värden hos de med högre nivåer av neutraliserande antikroppar vid själva infektionstillfället. Högre CT-värden vid PCR-testning motsvarar lägre virusnivåer, och sådana lägre nivåer utifrån CT-värden är en parameter som man vet korrelerar med risken att vara smittsam – även för Deltavarianten,

Därtill finns det en ganska stor preprintstudie som också tyder på att nivåer av neutraliserande antikroppar direkt korrelerar med skyddsnivån mot symptomatisk COVID-19 (här ifrån AstraZenecas studie). Det vill säga att ju högre antikroppsnivåerna var av typen IgG mot Spike-proteinet och mot RBD-delen av Spike-proteinet, desto lägre var risken för symptomatisk COVID-19 (se screenshot från figure 1A nedan). Däremot fann de inget korrelat för skyddet mot asymptomatisk infektion, utifrån nivån av sådana antikroppar.

Ovanstående typ av information (in vitro-baserade korrelat för immunitet) kan förhoppningsvis användas för att framgent (i ett första skede, tidigt) kunna beräkna den förmodade skyddseffekten av vaccin, innan man får fram efficacy data. Detta kan t.ex. gälla uppdateringar av COVID-19-vaccinen. Fynden representerar bara estimat för skyddseffekten och utgör ingen definitiv gräns för när man absolut kan räkna med skydd eller frånvaro av skydd ute i samhället.

Liksom man kunde läsa ovan (enligt punkt 4 ovan), kan skyddet därtill gå ner över tid. Detta är ytterligare en anledning till varför sådana beräkningar utifrån antikroppsnivåer bara kan användas för speciella ändamål – potentiellt många variabler måste tas med i beräkningarna. En variabel är t.ex. vilken variant man undersöker mot: I preprintanalysen ovan för AstraZenecas vaccin gällde det alpha (B.1.1.7). Resultaten kan därmed sannolikt skilja sig t.ex. avseende korrelat för skydd mot Delta-varianten.

Figure 1A. Feng et al. medRxiv. 2021 DOI. 10.1101-2021.06.21.21258528

7. Andra relaterade länkar om bland annat boosterdoser och heterolog prime-boosting:

  • I USA förbereder man sig för att ge en 3:e boosterdos till fullvaccinerade individer. Detta bl.a. utifrån data som beskrivs ovan (dvs. att längre tid sen vaccinering skyddar sämre). Läs gärna mer om detta i denna tråd. Som noterat på övriga delar i detta blogginlägg, tycks skyddet som fullbordad vaccination ger mot svår COVID-19 orsakad av Delta-varianten, vara relativt välbevarat (se gärna även mina tidigare inlägg).
  • En anledning för varför vissa länder kanske ser sämre vaccinmedierad skyddseffekt mot genombrottsinfektioner orsakade av Delta-varianten, och därmed kan ha ett större behov av boosterdoser för att motverka spridning av Delta-varianten, är att de valde ett kortare intervall mellan dos 1 och 2. Detta intervall var emellertid i enlighet med de ursprungliga fas 3-studierna och fungerade för länder med god tillgång till doser (såsom USA och Israel).
  • Ett längre dosintervall tycks dock gynna nivåerna av antikroppar, exempelvis upp till en faktor två enligt en preprintstudie. En annan preprintstudie fann dock ingen skillnad utifrån skillnader i dosintervall, men där kan jämförelsen vara missvisande, då enbart ≥9 och ≤9 veckor intervall jämfördes (kontra USA:s och Israels utbredda användning av framförallt 3-4 veckor dosintervall).
  • En låg risk för myokardit som oftast är mild och självbegränsande, har beskrivits för yngre, framförallt unga män efter vaccinering med mRNA-vaccinen mot COVID-19. Risken för sådan vaccinrelaterad myokardit är dock enligt nyare analyser betydligt lägre än risken för myokardit efter COVID-19 hos tonåringar, eller för risken för sjukhuskrävande COVID-19. Se gärna min korta sammanställning här.
    • Därtill talar mycket preliminära data för att Delta-varianten ökar risken för sjukhuskrävande COVID-19 hos barn. Om bekräftat skulle det stämma med data för vuxna och skulle med största sannolikhet i så fall skifta denna risk-nyttaanalys ytterligare, mot nyttan av vaccinering av barn.
  • Ytterligare data (nu publicerat i the Lancet Respiratory Medicine) talar för att heterolog prime-boost-vaccinering (där man ger olika vaccin för dos 1 kontra 2) är fördelaktigt. Åtminstone in vitro (i labet) gav heterolog vaccinering enligt den nya studien bättre effekt mot varianten beta av SARS-CoV-2. Här gavs AstraZeneca och Pfizer-BioNTechs vaccin i följd, och jämfördes mot två doser av respektive samma vaccinsort.
  • Gällande beslutet att ge en boosterdos till fullvaccinerade, har WHO uppmanat länderna att avvakta, då många fattigare länder ännu inte har kunnat vaccinerat sina befolkningar ens med en förstados. Liknande uppmaningar har hörts även från forskare, avseende att ge en andra dos till de med tidigare COVID-19 – utifrån att de redan av en första dos får bra skydd (om man just med säkerhet vet att de tidigare har haft COVID-19). Dock kan den andra dosen, enligt data som presenteras ovan (punkt 2), eventuellt ge fördelar mot nu välspridda varianter såsom Delta.
  • Som jag har beskrivit tidigare så tycks de med tidigare COVID-19 generellt sett få högre frekvens av biverkningar vid vaccination mot COVID-19. Dessa biverkningar är dock oftast övergående och hör till det normala spektrat av förväntade biverkningar efter vaccination. Risken för vissa allvarligare biverkningar som eventuellt kan kopplas till vaccinen, är därmed (liksom för fallet med myokardit hos ungdomar ovan), betydligt lägre än risken för motsvarande sjukdomshändelse efter att ha drabbats av COVID-19.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD och senior forskare

 
Read more →

Biverkningarna ovanligare än först rapporterat, men vanligare vid tidigare COVID-19 och heterolog prime-boosting

  • Heterolog prime-boosting kallas även så kallad vaccinmixing, där olika vaccin ges vid dos 1 kontra 2. En mindre studie i The Lancet visar att detta ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar.
  • En stor genomgång av data för över 600 000 doser, i The Lancet Infectious Diseases, visar samtidigt att förekomsten av biverkningar tycks vara lägre än vad fas 3-studierna för respektive vaccin hade funnit (baserat på analys för Pfizer och AstraZenecas vaccin). Som tidigare beskrivet visar studien att de med tidigare COVID-19 har betydligt högre förekomst av biverkningar – både systemiska och lokala.
  • Samma studie finner att en dos vaccin över tid ger allt bättre skydd mot SARS-CoV-2-infektion (men frånvaro av skydd före dag 12). 
  • Möjlig modulering av BMI eller bukfetma kan föreligga i vaccinskyddet, något en studie av Watanabe et al. även finner på antikroppssidan, fast enbart utifrån mått för central fetma, dvs. inte BMI (ett sämre mått på ofördelaktig vikt).
  • För mer om heterolog prime-boosting, se mitt tidigare inlägg här.
 

1. Heterolog prime-boosting ger högre frekvens av systemiska – men övergående – biverkningar

I en studie i The Lancet rapporterar Shaw et al. om det initialt observerade, självrapporterade biverkningsmönstret när man mixar vaccin, s.k. heterolog prime-boosting (sammanfattning på Twitter här). Detta utifrån den brittiska kliniska försöksstudien COM-COV. En senare preprintstudie från COM-COV tycks – i linje med andra studier – visa ett starkt (in vitro-baserat) immunsvar mot COVID-19 när man har olika vaccintyp vid första kontra den andra dosen.
  • I den nya studien av Shaw et al., jämför de kombinationer av AstraZenecas och Pfizers vaccin. I COM-COV kör de olika intervall (4 eller 12 veckor; här rapporteras deskriptiv data för 28-dagars intervallen). Detta i en randomiserad design:
  • Vissa får därmed AstraZeneca (ChAd) som första vaccin; andra Pfizer (BNT). Därefter får deltagare endera som andra vaccindos, för att ge fyra möjliga vaccinkombinationer (se bilden nedan)
  • De fann väsentligen att de som fick en blandning (mixing, heterolog kombination) fick högre reaktogenicitet: Systemiska biverkningar såsom feber, huvudvärk, illamående och frossa var vanligare hos de som fått Pfizer + AstraZeneca (oavsett ordning) eller tvärtom, kontra de som fått samma vaccin för bägge doser.
  • För feberkänsla:
    • ~34% av de som fick AstraZeneca som (prime) följt av Pfizer (kombinationen “ChAd/BNT” i figuren nedan);
    • ~10% rapporterade detta som fick AstraZeneca både dos 1 & 2 (“ChAd/ChAd” i figuren nedan);
    • ~41% som fick Pfizer följt av AstraZeneca (BNT/ChAd);
    • ~21% av de som fick Pfizer dos 1 & 2 (BNT/BNT)
Heterologous mixing side effect frequency. From Shaw et al. The Lancet. 2021
  • Biokemiska data erhölls från 100 deltagare (dag 0, pre boost, samt 7 dagar post den andra booster-dosen) och visade inga deskriptiva skillnader i avvikande laboratorievärden (inklusive trombocyter)
  • Biverkningarna kan vara än mer förekommande hos yngre (här studerades bara deltagare >50 år; 426 individer). Se även nästa studie (punkt 2), något som skulle stämma med tidigare data för COVID-19-vaccinen (se sammanställning här).
  • Författarna anger att de studerar om användning av paracetamol kan minska frekvensen av dessa biverkningar (sådan användning var mycket vanlig i fas 3-studierna, se här). Användning av paracetamol uppmanades till i ovanstående del av COM-COV-studien, och frekvensen följde biverkningsmönstret för de olika vaccinkombinationerna.
  • Samma studie i Storbritannien ska även studera hur antikroppar och T-celler utvecklas hos deltagare som fått Pfizer eller AstraZeneca som förstados, följt av Novavax (subunitvaccin) eller Moderna (slumpat) som boosterdos. I USA pågår en studie som ska studera en kombination av J&Js (Ad26) och Modernas (mRNA-1273) vaccin.

 

2. Biverkningar av vaccinen är mindre vanliga än tidigare rapporterat, men tidigare COVID-19 ökar frekvensen

En studie av Menni et al. i The Lancet Infectious Diseases har studerat data för 655 590 givna vaccindoser, varav de flesta var av AstraZenecas vaccin (ChAdOx1; 345 280 individer), eller av Pfizers vaccin (BNT162b2; 282 103 individer). En betydligt mindre andel hade fått två doser (ej mixing utan vanlig tvådos-serie) – 28 207 deltagare.
  • Tidigare studier har funnit att tidigare COVID-19 ökar risken för biverkningar när man vaccineras. I den nya studien observerade de också högre frekvens (runt 60-190%) av systemiska biverkningar hos de som haft kontra inte haft tidigare COVID-19 (36% kontra 12% för Pfizers vaccin; 53% kontra 33% för AstraZenecas vaccin). Dvs. för vissa biverkningar var förekomsten runt tre gånger så hög för de som tidigare hade haft COVID-19.
  • Vid tidigare COVID-19 var förekomsten av systemiska biverkningar även förhöjd vid den andra dosen, jämfört med de som aldrig hade smittats med SARS-CoV-2 (se bilden nedan; ungefär lika hög förekomst som efter dos 1).
  • Även lokala biverkningar var vanligare vid tidigare COVID-19 (runt 20% vanligare för Pfizer, 40% vanligare för AstraZeneca)
  • Den lägre frekvensen för Pfizers vaccin kan spegla den lägre reaktogenicitet som brukar ses efter dos 1 kontra 2 av Pfizer (medan AstraZeneca ger högre reaktogenicitet vid dos 1 kontra 2 (beskrivet i min tidigare översikt här)
  • De vanligaste biverkingarna var huvudvärk och trötthet. Eventuella biverkningar sågs som regel inom 24 timmar från en erhållen dos och varade därefter i snitt nästan precis en dag (~1.01).
  • Den andra dosen av Pfizers vaccin gav mycket riktigt i enlighet med tidigare data högre reaktogenicitet kontra första dosen (22% kontra 11.7-13.5%). Som antyds av ovanstående siffror var alltså förekomsten av systemiska biverkningar signifikant vanligare efter förstadosen av AstraZenecas (33.7%) kontra Pfizers COVID-19-vaccin (13.5%)
  • I likhet med fas 3-studierna, fann författarna att yngre individer (≤55 år) mer frekvent rapporterade lokala och systemiska biverkningar, för bägge vaccin. Därtill fann de signifikant högre förekomst av biverkningar hos kvinnor (se bilden nedan – systemiska biverkningar till vänster, lokala till höger).
  • Detta stämmer med rapporteringsdata i VAERS, beskrivet av CDC, där de flesta (~79%) inrapporterade biverkningar gjordes av kvinnor. Kvinnor hade vid det laget fått 61.2% av alla doser; medelåldern för de som rapporterade till deras system VAERS var 42 år.
  • Möjlig bias är liksom i första studien, att deltagarna här är något äldre än i fas 3-studierna. Sen kan det ha funnits skev förekomst eller rapporteringsbias: Datan bygger på symptomdata i COVID-19 symptom study app; men annan data har indikerat att den kan återspegla slumpmässigt insamlad faktisk data i samhället väl (se t.ex. denna artikel)
  • I likhet med tidigare studier (se t.ex. min tidigare sammanställning här) fann forskarna att redan första dosen gav ett visst skydd mot infektion med SARS-CoV-2: Skyddet (relativ riskreduktion) dag 12-20 var 58% för Pfizers vaccin och 39% för AstraZenecas vaccin. Detta var utifrån självrapporterad testdata (PCR eller snabbtest) i appen, jämfört med ovaccinerade individer som också testades för SARS-CoV-2. 
    • Notera att dessa siffror gäller för situationen före varianten Delta (b.1.617.2), började spridas. Den varianten sänker skyddseffekten något, särskilt efter enbart en dos (sammanställning här).
  • Dag 21-44 och 45-59 gav en dos Pfizers vaccin en skyddseffekt på 69 respektive 72%. En dos AstraZenecas vaccin gav en skyddseffekt (relativ riskreduktion) på 60% dag 21-44 efter vaccinering (AstraZenecas vaccin har ej använts lika länge).
  • Intressant nog såg de som något väntat ett åldersberoende skydd: De ≤55 år hade högre relativt skydd (70%) kontra de ≥55 år (61%). De utan komorbiditeter hade också ett högre skydd (69% kontra 54% hos de med minst en komorbiditet).
  • Därtill sågs noterbart antydan till modulering av kön (kvinnor 69%, män 61%) samt för BMI, för skyddet av en dos vaccin. Vid BMI <30 observerades 69% skyddseffekt [95%CI -71,-67] kg/m2 kontra 63% [59-67%] vid BMI≥30 kg/m2 (se även nedan).
  • Twitter-trådformat för denna studie här. I bilden nedan framgår den självrapporterade förekomsten (som proportion) av olika biverkningar, med lokala biverkningar i de högra panelerna, systemiska biverkningar i de vänstra panelerna. Skillnaden i förekomst för de som haft kontra inte tidigare haft COVID-19 är markerad.

3. Ytterligare stöd (preprint) för att mått på ohälsa reducerar det immunologiska svaret på COVID-19-vaccin

  • BMI-fynden gällande vaccineffekt ovan (under punkt 2) liknar något denna mindre, italienska studie publicerad i Diabetes/Metabolism Research and Reviews (tidigare preprint här) där deltagare ≥18 år och med stabil vikt (±5 kg senaste 3 månaderna) ingick. Deltagare screenades för tidigare COVID-19 med frågor och serologi.
  • Vad gäller BMI var 63% inom normalintervallet, men ~61% (n=53) hade central fetma (midjeomfång ≥80 cm hos kvinnor; ≥94 cm hos män; de tycks ha använt Europa-specifika riktlinjer för dessa gränsvärden)
  • De fann att de med allt högre midjeomfång hade lägre nivåer av antikroppar efter den andra dosen av Pfizers vaccin (skillanden i titer rapporterades som 27% lägre i de med kontra utan central fetma, enligt midjeomfång, i deras preprint). Däremot såg de ej att högt BMI var kopplat till ett sämre vaccinsvar. De såg däremot att en indelning för kvartilerna för midjeomfång också gav skillnader i vaccinsvaret på antikroppssidan.
  • Därtill observerade de att rökare hade ett försämrat vaccinsvar (1099 kontra 1921); samma gällde vid hypertoni (650 kontra 1911) och dyslipidemi (534 kontra 1872 hos de med normala lipidnivåer och utan lipidsänkande farmakologisk behandling).
  • En modulering av bukomfång, diabetes, hypertoni – och till viss del hyperlipidemi – höll även i deras multivariata modell, där de även kunde kontrollera för tiden sen provet togs. Dock försvann associationen driven av bukomfång när de inkluderade DEXA-bedömd fettmassa. De tolkar därmed detta som att det just kan vara fettmassa som är den underliggande orsaken till att bukomfång var kopplat till sämre vaccinsvar.
  • Notera att detta bara tittar på antikroppar och därmed inte bedömt hur T-cellssvaret ser ut.
  • De rapporterar vidare att självrapporterade biverkningar efter varken första eller andra dosen var kopplat till mängden antikroppar som sen bildades (dvs. det immunologiska svaret på vaccinen). De beskriver vidare (men visar inte datan) att mått för övervikt/fetma, såsom bukomfång och BMI inte var kopplat till frekvensen av rapporterade biverkningar.
Med vänliga hälsningar,
Jonathan Cedernaes
Leg. läkare, PhD/senior forskare
Read more →