Dr. Jonathan Cedernaes

Översikt av nya in vitro-studier för hur COVID-19-vaccinen skyddar mot varianter – sämre skydd mot (“sydafrikanska”) varianten B.1.351.

April 8, 2021 SARS-CoV-2 variants

Nya studier i Nature och NEJM tyder på att vaccinen ger ökat skydd mot flera SARS-CoV-2-varianter, inklusive den som sprids i Kalifornien (B.1.427/.429), samt att infektion med den som upptäcktes i Sydafrika – B.1.351 – bör ge god korsimmunitet mot andra varianter av SARS-CoV-2

Det senare bör båda gott för vaccin som bygger på denna variant, såsom Modernas nya boosterkandidat mRNA-1273.351, som nu börjat användas i en påbyggnadsstudie.

Därtill tyder även tidigare in vitro-studier just på att skyddet mot B.1.351 (som identifierades i Sydafrika), är försämrat även från flera vaccin.

För den som är mindre intresserad av bakomliggande biologin, kan man hoppa över den första delen nedan om mutationerna. Notera att nedanstående främst handlar om så kallade in vitro-studier, där man studerar hur antikroppar isolerade från individer fungerar mot varianter av viruset som orsakar COVID-19, SARS-CoV-2. In vitro-studierna inriktas mot antikroppars neutraliserande effekt, och kan värderar därmed inte det ev. betydelsefulla T-cellsbaserade skyddet, som de flesta vaccin tycks ge.
För kliniska studier – där man studerar det faktiska skyddet för individer mot varianter av SARS-CoV-2 – se t.ex. detta och detta tidigare inlägg på min blogg. Denna nyare Twitter-tråd går även igenom preliminär data som tyder på att Pfizers vaccin troligen skyddar mot COVID-19 orsakad av varianten B.1.351.

1) Översikt av mutationer i proteinet Spike i varianterna B.1.1.7 (den “brittiska”) och B.1.351 (den “sydafrikanska”)

New York Times har en pedagogisk översikt över varianterna och deras mutationer, här. Mutationer i t.ex. N-terminala domänen (NTD) och receptorbindande domänen (RBD) är bland de mer bekymmersamma, pga. risken för påverkan på hur antikroppar fungerar. Dessa mutationer kan även påverkar hur virusets binder till celler (via dess receptor, ACE2).

Varianten B.1.1.7, som upptäcktes i Storbritannien (kallas därför oftast för den “brittiska”) har följande 8 mutationer i spike-proteinet, det protein som de i Sverige nu godkända vaccinen är inriktade på:

Deletion 69-70 och 144 (dessa är i NTD) (deletion 69-70 för att man får S target gene failure (SGTF) och därmed kan upptäcka med vanlig PCR om man har med S-genens primerpar)
N501Y (mutation I RBD)
P681H (nära den så kallade furine cleavage site; en viktig del för aktivering av viruset, för senare infektion av celler – se gärna denna artikel)
A570D, T716I, S982A, D1118H
Se t.ex. även denna sammanställning.

B.1.351 upptäcktes i Sydafrika (kallas därför oftast för den “sydafrikanska”) har i stället följande 9 mutationer i spike-proteinet:

Deletion 242-244 (denna är i NTD, N-terminala domänen)
R246I
K417N, E484K, N501Y (dessa 3 är i RBD)
A701V och P681H (bägge nära den så kallade furine cleavage site)
Deletion 144
N501Y (mutation I RBD)

Den Brasilien-identifierade varianten P.1. har flera av de mutationer som B.1.351 har: E484K, K417T, N501Y, se denna länk.

2) En dos vaccin hos de med tidigare COVID-19 ger påtaglig ökning av antikroppsnivåerna mot flera varianter av SARS-CoV-2.

Denna nya studie av Lustig et al. i New England Journal of Medicine bygger på ett fåtal tidigare COVID-19-smittade individer (6 sjukvårdsarbetare). De fick blod draget flera gånger för att kunna bedöma skyddet efter deras naturliga infektion, kontra senare både före och efter vaccination mot COVID-19:

Alla deltagare var kvinnor som hade smittats med originalvarianten (typ B.1), 5/6 hade mild sjukdom (en sjukhusvårdad) och en var asymptomatisk. De vaccinerades runt 300 dagar efter sin infektion.
En neutralisations-assay utfördes med blod taget 1-12 veckor efter naturliga infektionen; direkt före vaccinering, och 1-2 veckor efter första dosen av Pfizers mRNA-vaccin.
De utförde neutralisationsassay i VERO-E6-celler med originalisolat av typen Wuhan (B.1.1.50), B.1.1.7, P.1. och B.1.351 (spädning av serum över 1:10 räknades som neutralisering).
Provet nära infektion uppvisade neutralisationsvärden på 456, 256, 71 respektive nära noll, för varianterna Wuhan (B.1.1.50), B.1.1.7, P.1. och B.1.351.
Direkt före vaccinering (~300 dagar efter infektionen), var neutralisations-titrarna lägre (dvs. sämre skydd), på 81, 40, 36, respektive 7.
1-2 veckor efter vaccindosen steg titrarna markant, till 9195, 8192, 2896 och 1625 mot Wuhan-, B.1.1.7-, P.1- och B.1.351-varianterna. Dvs. en stegring på 81-228 gånger, med ett ganska homogent svar.
Författarna anser deras fynd belyser vikten av vaccinering av de med tidigare COVID-19, men de har inte kunnat bedöma T-cellssvaret, och kohorten var givetvis liten.
Mer om hur en dos ger kraftigt ökade antikroppsnivåer mot SARS-CoV-2, i detta tidigare inlägg.

3) Modernas och Novavax vaccin ger bra in vitro-skydd mot varianten B.1.429, men sämre skydd mot B.1.351

I Kalifornien sprids varianten B.1.427/.429 (även kallad CAL.20C eller 542R.V1) snabbt. Den har några oroväckande mutationer i spike, t.ex. L452R och W152C, som kan påverka antikropps-inbindningen. I denna nya studie i NEJM mätte Shen et al. neutralisationsförmågan från serum från 14 tidigare COVID-patienter, samt 26 mottagare av Modernas vaccin mRNA-1273 och från 23 mottagare av Novovax subunit-vaccin (NVX-CoV2373).

B.1.429 uppvisade en 2-3-faldig sämre neutralisering, dvs. ungefär i nivå med vad B.1.1.7 kan orsaka, jämfört med föregående variant av SARS-CoV-2. Om denna cirka tvåfaldiga reduktion av B.1.1.7 har samma författare rapporterat tidigare, för samma två vaccin.
B.1.351 (den Sydafrika-identifierade varianten) gav som tidigare rapporterat en större minskning: Runt 13 gånger för konvalescensserum, 9.7 för serum från de som fått Modernas vaccin, och 14.5 gånger lägre från de som fått Novavax vaccin.

4) Infektion med varianten B.1.351 tycks ge ett korsreaktivt skydd mot andra varianter av SARS-CoV-2

I ytterligare en studie i NEJM, av Moyo-Gwete et al. har forskare fokuserat på huruvida infektion med varianten B.1.351 kan skydda mot andra varianter av SARS-CoV-2.

Artikeln har tidigare funnits som preprint.
Bland individer som med sekvensering hade tidigare bekräftad B.1.351-infektion, fann de att antikroppar mot Spike band bra mot samma variant av Spike, men bara något bättre (1.7 gånger) än mot original-varianten.
Från nästan samtliga (19 av 22) av de som infekterats med B.1.351, neutraliserade antikropparna även originalvarianten av SARS-CoV-2, och av 10 sådana (B.1.351-) testade prover, neutraliserade samtliga den Brasilien-identifierade varianten P.1.
Se gärna även detta inlägg, som beskriver upp AstraZenecas vaccin som har ungefär samma grad av (in vitro-baserad) reduktion i effekten mot B.1.351, som Pfizers vaccin (se punkt 6).

I en liknande ny studie av Cele et al. i Nature, visar författarna att B.1.351 har försämrad neutralisering från antikroppar som man erhållit från infektion med föregående varianter av SARS-CoV-2. De ser samtidigt att infektion med varianten B.1.351 däremot ger korsreaktivt bra skydd mot tidigare varianter:

För de som smittats av andra varianter (icke-B.1.351), i första vågen, sågs en reduktion på ~15 gånger i neutralisering mot varianten B.1.351, som alltså brukar betecknas som den sydafrikanska varianten (men som egentligen borde sägas ha identifierats där).
För de som smittats av B.1.351 sågs däremot bara 2.3 gångers reduktion mot de varianter som cirkulerade under Sydafrikas första våg (dvs. icke-B.1.351).
En begränsning som nämns med denna lite mer utförligt beskrivna studie, är att individerna som smittats av B.1.351 i andra vågen, ev. även kan ha smittats av tidigare varianter i första vågen. De hade dock gjort telefonintervjuer för att undersöka detta, men det lämnar givetvis ev. exempelvis asymptomatiska infektioner oupptäckta.
Intressant nog fanns det en deltagare som utav alla möjliga mutationer som finns i B.1.351, bara hade mutationen E484K (en mutation som minskar effekten av antikroppar, se även mitt tidigare inlägg). Denna individs antikroppar var de mest potenta att neutralisera både första vågens virus och B.1.351, men de vet ej varför.

Analyser i NEJM och Nature finner att varianten B.1.351 sänker neutralisationsförmågan in vitro av både Pfizers och Modernas vaccin. Analysen i NEJM tyder på att Pfizers vaccin fungerar in vitro (dvs. ej kliniskt testat) även mot varianten P.1.

Även hos de med COVID-19 ses sänkt neutralisering, men några individer tycks bilda antikroppar med närmast helt opåverkad neutralisation mot varianter som B.1.351. Än saknas klinisk data för hur Modernas vaccin kan skydda mot B.1.351 eller P.1. För den senare (P.1) tycks klinisk information ännu inte finnas för de övriga vaccinen heller – men det in vitro-baserade skyddet tycks sammantaget lovande. Informationen finns även här på Twitter i kortformat.

5) Påverkan av varianterna B.1.1.7, B.1.351 och P.1, av antikroppar efter vaccinering med Pfizers mRNA-vaccin (i NEJM)

I artikeln i NEJM modifierade Liu et al. USA:s ursprungsisolat av viruset SARS-CoV-2, så att den hade mutationerna i varianterna B.1.1.7, B.1.351 och P.1. De gjorde även varianter som bara hade en del av mutationerna i B.1.351 (se även bilden nedan)

De använde ”gold standard” 50% plaque reduction neutralization testing (PRNT50) med prover från 15 deltagare (2-4 veckor efter 2:a dosen)
De fann att B.1.1.7 neutraliserades i snitt som ursprungsvarianten, med liknande (tycktes vara lite sämre) resultat för P.1. Neutraliseringen av B.1.351 var i stället betydligt mer sänkt (halverat värde på en log2-skala).
De modifierade virusen som bara hade en del av mutationerna från B.1.351 inte fullt lika försämrad neutralisering. Oavsett variant kunde viruset neutraliseras till viss nivå
Deras data tyder indirekt på att mutationerna K417N, E484K och N501Y är mer problematiska i t.ex. B.1.351.
De tolkar den neutraliserande aktiviteten (hur mycket de kunde späda antikropparna för detta) som att de utifrån deras tidigare data och endos-efficacydata, är tillräckligt med aktivitet för Pfizers vaccin även mot B.1.351.

6) Påverkan av B.1.1.7 och B.1.351 av antikroppar från konvalescenssera, samt Pfizers & Modernas vaccinantikroppar

I artikeln i Nature av Wang et al. har de kanske kommit allra närmast att se hur antikroppars funktion påverkas av de “riktiga” varianterna B.1.1.7 och B.1.351. Detta eftersom de använde autentiskt virus (kräver BSL3-lab, medan pseudovirus kan hanteras på lägre säkerhetsnivå, se gärna denna sammanfattning), men de skapade också samtidigt just pseudovirus som hade de enskilda mutationerna.

De tittade först på hur monoklonala antikroppar påverkades, och fann att de terapeutiska monoklonalerna bamlanivimab och casirivimab – riktade mot RBD – knappt fungerade mot B.1.351 (de tittade på än fler monoklonala antikroppar som beskrivs närmare i artikeln)
Vissa monoklonala antikroppar påverkades negativt mot B.1.1.7, det tycktes vara genom mutationen N501Y. De analyserade även kombinationer av monoklonaler (såsom regenerson) och såg att de kvarhöll aktivitet, men att den var sänkt.
De monoklonala antikroppar som påverkades negativt mot B.1.351, tycktes göra det pga. mutationerna E484K och K417N
När de analyserade konvalescensera från 20 patienter (taget ~1 månad efter infektion med SARS-CoV-2 under våren 2020), fann de ungefär bibehållen neutralisation mot B.1.1.7, men däremot över 9 gångers försämring mot B.1.351. De fann dock några individer som hade närmast oförminskad neutralisering oavsett sammansättning av spike-mutationer, och antyder att dessa bör studeras närmare (se bilden nedan, de vita rutorna i den inringade gröna delen, liksom detta BBC-inslag)
I separata försök med enskilda mutationer, kunde de även här bekräfta att E484K tycks vara den mutation som försämrar neutraliseringen mest.
De tittade slutligen på serum från vaccinerade individer: 12 som vaccinerats med Modernas vaccin (bägge doser, med blod draget två veckor efter 2:a dosen). 10 som vaccinerats med Pfizers vaccin (bägge doser, med blod draget ≥8 dagar efter 2:a dosen)
De såg ingen reduktion i neutralisering mot B.1.1.7 men en 10.3-12.4 gångers reduktion mot B.1.351, med antikroppar erhållna efter vaccinering med Modernas och Pfizers vaccin. I separata analyser såg de även här att E484K i varianten B.1.351 tycktes vara den som minskade neutraliseringen.

I diskussionen lyfter författarna i Nature-artikeln att P.1 också har bl.a. E484K och tror att reduktionen skulle vara likartad mot denna variant. De lyfter även att tidigare rapporter som funnit mer bibehållen effekt mot B.1.351, använt pseudovirus. Dvs. ett substitut som inte behöver vara identiskt med det riktiga viruset, som författarna har testat i Nature-artikeln

Notera att Novavax och J&J har visat ett måttligt men (jämfört med “vildtyp”) något sänkt skydd mot B.1.351 i sina studier (genomgång här och här). Dessa finns dock ej ännu att granska i publicerad form, men FDA gjorde informationen för J&J nyligen mer offentlig (64% effekt i sydafrika), i den dokumentation som därefter möjliggjorde att J&J kunde börja användas i USA (länk här).
Se gärna detta tidigare inlägg kring hur AstraZenecas och Pfizers vaccin fungerar in vitro mot B.1.351. Därtill finns som ovan nämnt nu preliminär data som tyder på Pfizers vaccin fungerar kliniskt mot B.1.351.
Däremot tycks en mindre studie tyda på att AstraZenecas vaccin inte skyddar mot mild till måttlig COVID-19 orsakad av B.1.351 (se punkt 4 här). Däremot kan skyddet mot svår sjukdom vara bevarat (ännu ej studerat).
Delvis obekräftade källor har dock gjort gällande att AstraZenecas vaccin och kinesiska Sinovac (engelsk länk här) ska fungera mot den i Brasilien upptäckta och välspridda varianten P.1. Denna variant har även kopplats till en ökad dödlighet bland yngre, enligt en studie som ännu bara finns i preprintversion (Twitter-tråd om studien här).

7) Moderna har påbörjat sin kliniska studie med ett uppdaterat mRNA-vaccin baserat på varianten B.1.351

I Modernas nya studie kommer tre armar att ingå, med 20 deltagare i varje studiearm. Samtliga deltagare har redan ingått i deras tidigare fas 2-studie (och är därmed vaccinerade med deras första vaccinkandidat). De tre studiearmarna:

20 µg av deras nya boosterkandidat (mRNA-1273.351), som är inriktad på spike-proteinet från varianten B.1.351.
50 µg av deras booster (mRNA-1273.351)
50 µg av en multivalent booster (.211), som innehåller både mRNA-1273.351 och originalversionen mRNA-1273.
Som tidigare beskrivet ger en halverad vaccindos ett bra immunologiskt svar från Modernas vaccin. Nuvarande version av Modernas vaccin ges med 100 µg men de testar här alltså 20-50 µg.

8) I andra korta nyheter:

Uppsala har tyvärr ett extremt ansträngt coronaläge, med 25% av platserna upptagna av covidpatienter, här beskrivet av Fredrik Sund.
Likaså har både Brasilien (4000 dödsfall rapporterade igår) och Indien (kraftigt ökande smittspridning) svåra lägen. Brasilien domineras som tidigare nämnt av P.1 (även P.2), men de har ett flertal till varianter. Indien domineras nu också av B.1.1.7 (>80% enligt en analys).
EMA medger att det finns en möjlig länk till blodproppar med AstraZenecas vaccin, men att det är ovanligt och att nyttan överväger riskerna för de flesta. Det ska därmed listas som en mycket ovanlig biverkan för vaccinet. Rapporten bygger på 86 fall av 25 miljoner vaccinerade Européer. Specifika riskfaktorer för dessa ovanliga händelser kunde inte identifieras säger de, men de flesta har inträffat hos de under 60 år. Mer om den kopplingen här, där ev. koppling till VAPIT / HIT beskrivs. AstraZenecas vaccinstudie har stoppats bland barn (av försiktighetsprincipen) i Storbritannien, och EMAs kommitté PRAC har bedömt en rad möjliga potentiella mekanismer. De fann t.ex. det inte troligt att injektion av vaccinet av misstag i
ett kärl skulle öka risken för denna typ av ovanliga, mer allvarliga biverkan.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare

Kombination av vaccin av olika typer – så kallad heterologous prime-boosting – för att förbättra framtida vaccinsvar och skydd mot COVID-19?

April 4, 2021 Vaccin

Kombination av vaccin av olika typer – så kallad heterologous prime-boosting – kan det förbättra immunsvaret mot SARS-CoV-2 och skyddet mot COVID-19?

Tidigare litteratur tyder på att en kombination av olika typer av vaccin ofta kan förbättra vaccinsvaret mot ett patogen. Se t.ex. denna genomgång, som belyser att man kan få bättre svar även när man använder samma antigen (främmande protein man vaccinerar mot), fast varierar typen av vaccin, mellan olika doser.

I genomgången belyser de också hur upprepade doser är avgörande för skyddet mot effektivt skydd mot många patogener, t.ex. polio och hepatit B.

Den första dosen brukar kallas för prime-dos, och den andra för en boosterdos (boosting). Det pågår nu studier där man kombinerar olika typer av COVID-19-vaccin för respektive dos, för att se om det kan förbättra effekten, jämfört med den som ses när man använder en och samma typ av vaccin för dos 1 och 2.

Det pågår även studier där man undersöker effekten av en tredje (booster-) dos, t.ex. har Moderna en uppdaterad booster inriktad mot SARS-CoV-2-varianten B.1.351, i en studie som officiellt inletts i mars. För övrigt är ryska SputnikV-vaccinet en typ av heterolog prime-boost, då de använder antingen adenovirus av serotyp 5 eller 26 för dos 1 och 2 (men ej samma serotyp för bägge doser; se en av deras studier här).

Nu är ju dock alla nu godkända vaccin mot COVID-19 riktade mot i princip samma antigenvariant – dvs. samma version av spike-proteinet. En mindre men kanske betydelsefull skillnad är att AstraZenecas ChAdOx- och Rysslands SputnikV-vaccin har spike-proteinet i en så kallad icke-prefusion-stabiliserad form, dvs. proteinet har en annan form (konformation).

Utöver det skiljer sig ju vektorerna, mängden antigen (som man immuniserar mot), typ av adjuvans osv. Det ska därmed bli intressant att se hur detta och olika typer av dosintervall beroende på vektor/antigen påverkar effektiviteten, när man nu i större studier börjar studera kombinationer av olika vaccin.

Ev. får man bättre CD8+ (cytotoxiskt) T-cellssvar av AstraZenecas / Rysslands SputnikV-vaccin, som bägge är baserade på adenovirusvektorer, medan antikroppssvaret tycks bättre med mRNA-vaccinen. Så man har diskuterat ifall kombinationen kanske då ger det bästa av respektive arm av försvaret mot SARS-CoV-2 – här en ganska ny genomgång i Nature.

1) Preprint som tyder på bättre vaccinsvar i möss genom heterologous prime-boosting

En preprint med data från möss, av Spencer et al., tyder just på att en sån kombination är fördelaktig för vissa immunologiska aspekter:

Som man ser i bilden nedan var nivåerna av cytokiner tydande på T-cellsakvititet (såsom interferon gamma, TNF-alpha) signifikant högre i de fall där man antingen först gav AstraZenecas vaccin (ChAd) följt av ett RNA-baserat vaccin, eller vice versa (av typen så kallat self-amplifying; saRNA). Detta jämfört med när man bara gav endera typ, eller vid bägge tillfällen gav samma typ av vaccin för både prime- och boosterdosen.
Från abstraktet: “Neutralising titres after heterologous prime-boost were at least comparable or higher than the titres measured after homologous prime boost vaccination with viral vectors. Importantly, the cellular immune response after a heterologous regimen is dominated by cytotoxic T cells and Th1+ CD4 T cells which is superior to the response induced in homologous vaccination regimens in mice.”
Författarna avslutar med: “These results underpin the need for clinical trials to investigate the immunogenicity of heterologous regimens with alternate vaccine technologies.”

2) Kombination av flera antigen för att optimera det T-cells- och antikroppsbaserade svaret mot SARS-CoV-2

The Guardian hade nyligen en intervju med experten Dr. Peter English, där han också lyfte möjligheten att börja kombinera t.ex. influensa- och COVID-19-vaccin i en och samma spruta. Han nämnde att det i princip inte är något att oro sig för vad gäller säkerheten.

Anledningen är att vi ofta i vår tillvaro stöter på massor av olika antigen på en och samma gång. T.ex. vid en enkel bakterie-/virusinfektion, eller när man borstar tänderna lite hårdare – i det senare fallet har vi ju i munnen en mängd olika bakterier, precis som på huden). De har även diskuterat detta flera gånger på This Week in Virology: Immunförsvaret klarar av att reagera på flera proteiner samtidigt.

Det diskuteras nämligen ifall man ska immunisera mot andra proteiner från SARS-CoV-2 än bara spike – samtidigt. Se gärna denna utmärkta review i Nature Reviews Immunology, med bra visualisering av möjliga antigen att immunisera mot.

Anledningen till att immunisera mot flera antigen samtidigt, är t.ex. då andra proteiner kanske är mindre mutationsbenägna, och kan främja både ett antikroppsbaserat liksom ett T-cellsbaserat svar. (Spike-proteinet var ett utmärkt val för ett antikroppsbaserat svar, och man hade på sätt och vis tur, anser vissa, att man också fick ett bra T-cellsbaserat svar, då ett sådant “dubbelsvar” inte alltid är fallet).

Att Spike-proteinet ger bägge typer av immunsvar kan kanske bidra till att förklara varför man ser att många vacciner som är baserade på Spike-proteinet (Pfizer-BioNTechs, Novavax, Johnson and Johnsons (J&Js)) i kliniska fas 3-studier uppvisar bevarad skyddseffekt mot den sydafrikansk-identifierade varianten B.1.351.

Man har alltså funnit bevarat kliniskt skydd trots att man på antikroppssidan för vissa av dessa vaccin ser en betydande minskning i hur antikroppar lyckas neutralisera varianten B.1.315 (pga. mutationer som t.ex. gör att antikropparna binder in sämre, varpå i princip en större mängd antikroppar behövs för att neutralisera virus i samma utsträckning som förut).

3) Multipla antigen i vaccin för att undvika sämre skydd och sakta ner utvecklingen av nya varianter?

Risken med att alla immuniseras mot en version av ett protein från ett virus (såsom den första isolerade versionen av Spike-proteinet från SARS-CoV-2), är att fortsatt samhällsspridning av viruset (bevisligen fortfarande) gör att det kan fortsätta mutera.

Man kan därmed ha mindre effektiva antikroppar (dvs. de som bildades efter föregående infektionen eller vaccin) om man stöter på en variant av SARS-CoV-2 som muterat så pass att just den proteinversion man t.ex. vaccinerats mot ser något annorlunda ut. Antikropparna kan t.ex. fortfarande verka i någon grad, men ev. något sämre (se t.ex. inlägget här).

För att minimera risken att man inte får ett tillräckligt skydd mot även något muterade varianter, kan man ev. ha fördelar av att immunisera mot flera antigen samtidigt. Då kan nämligen chansen öka för att ha antikroppar eller T-celler som fortfarande kan verka (känna igen) ett annat (t.ex. mindre/ej muterat) protein.

Vaxart har riktat in sig på precis denna typ av antigen-kombination, med deras pågående orala vaccinkandidat (se tråd för tidig, lovande fas 1-studiedata här). Deras vaccin inkluderar både Spike (S)- och nukleokapsid (NP)-proteinet i sitt vaccin. Spike-proteinet är det som de flesta viktiga så kallade neutraliserande antikroppar bildas mot, men NP-proteinet är mycket mindre mutationsbenäget.

Vaxart har i sin första fas 1-studie rapporterat att vaccinet genererar höga nivåer av cytotoxiska CD8+ T-celler mot just S- och NP-proteinerna.

En annan lovande aspekt var att Vaxart angav att deras vaccin genererade IgA-antikroppar, som verkar på våra slemhinnor. Dessa kan hjälpa kroppen att neutralisera viruset redan innan det tar sig vidare in i kroppen (review om ev. betydelse för SARS-CoV-2 här).

Tyvärr är det dock nog ett tag kvar tills detta vaccin kommer ut, då de nu tycks göra fas 2-studien. Man kan läsa detaljer om deras kliniska studie här.

En annan lovande aspekt med att ha bredare skydd (dvs. att man även kan känna igen andra proteiner som kanske muterar mer sällan), är att det man då ev. gör att utvecklingen av nya varianter går långsammare. Detta då det blir svårare för viruset att inom en värd (t.ex. människa) mutera förbi flera olika typer av försvarsmekanismer, såsom antikroppar mot flera olika proteiner.

Tanken med att förhindra eller ej störas av ev. resistens är även basen till varför man kör kombinationsbehandling för t.ex. antibiotika (t.ex. för TBC) eller HIV. Liknande tankar gör att man även nu testar kombinationer (“cocktails”) av monoklonala antikroppar vid COVID-19, en form av antiviral behandling som kan ges särskilt tidigt i förloppet när viruset replikerar snabbt.

4) AstraZenecas effekt mot “sydafrikanska” B.1.351 – oklart läge ännu?

AstraZeneca har i det sammanhanget i en av sina senaste studier just visat att de delar av viruset som vaccinet ger ett T-cellsbaserat svar mot, inte försämras eller så att säga kringgås i så stor utsträckning av varianten B.1.351.

(Citattecknen runt sydafrikanska i underrubriken ovan är för övrigt där då det är svårt att fastställa en variants exakta ursprung, och då sådan namngivning kan bidra till skuldbeläggning – men det är samtidigt betydligt enklare än att prata om ett nummer).

Nu har AstraZeneca i en något mindre klinisk studie inte funnit att deras vaccin tycks skydda mot B.1.351, men det är därmed möjligt att detta kvarstående T-cellsbaserade skydd ändå kan skydda mot svår COVID-19 orsakad av B.1.351 (de hade för få fall för att bedöma vaccinets skyddseffekt mot svår COVID-19 av B.1.351, i deras senaste studie i New England Journal of Medicine).

I sammanhanget är det viktigt att tillägga att AstraZenecas nyss nämnda studie inte var designad för att testa efficacy i Sydafrika: Det var en mindre studie i fas 1b-2 (dvs. ej fas 3). Deltagarna var därtill yngre (medelålder ~30 år) och det kan antagligen ha bidragit till varför få svåra COVID-19-fall orsakade av B.1.351 tros ha inträffat i studien.

Därtill kan man notera att de inte hade ett optimalt dosschema – doserna gavs i snitt med cirka fyra veckors intervall. Publicerad data tyder på att AstraZenecas vaccin får bättre effekt med särskilt 12 eller fler veckors intervall mellan sprutorna (se mer om den studien under punkt 2 i mitt tidigare inlägg här).

5) Konvergent evolution observeras globalt för SARS-CoV-2

En avslutande intressant observation är för övrigt att man ser mutationen E484K så ofta i nya varianter av SARS-CoV-2 (t.ex. även i vissa fall av B.1.1.7). Denna mutation bidrar till att flera antikroppar fungerar sämre. Men att samma mutation ses på flera platser – som oberoende händelser, s.k. konvergent evolution – kan tyda på att vissa möjligheter för viruset att “anpassa sig” ändå är begränsade.

Om möjligheterna till mutationer som gör att vaccinet undgår immunförsvaret är begränsade, skulle exempelvis ett vaccin som täcker sådana konvergenta mutationer, kunna fungera väl även framöver. Se t.ex. denna preprintstudie från Brasilien, och denna enklare, fast ändå längre nyhetsartikel från Reuters.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare

AstraZenecas vaccin visar god efficacy även hos gruppen 65+ i deras USA-baserade studie. Därtill tycks B.1.1.7 smitta mer oavsett ålder

March 25, 2021 B.1.1.7

AstraZeneca visar god efficacy i deras USA-baserade fas 3-studie, med 85% skydd mot symptomatisk COVID-19 hos äldre (≥65) individer. Vaccinet är återigen godkänt för användning just bland äldre i Sverige. Därtill ny studie i Nature som tyder på att B.1.1.7 smittar 50-100% mer, och att den smittar lika väl oavsett ålder.

1) Släppt primäranalays för nya fas 3-studien för AstraZenecas (AZ) vaccin (ej publicerad; men ska skickas för peer review):

AstraZeneca har alltså utfört en separat, randomiserad, blindad fas 3-studie som primärt är baserad i USA, men som sträcker sig över 88 sites, och även inkluderar deltagare i Peru och Chile. Totalt har över 32 000 deltagare studerats, från åldern 18 och uppåt. 22% av deltagare var latinamerikaner, 8% av afroamerikansk etnicitet och 4% amerikanska urinvånare. I studien ingick även individer med medicinskt välkontrollerad kronisk sjukdom, som gjorde att de hade förhöjd risk för SARS-CoV-2 eller COVID-19.
I studien skulle vaccindoserna ges med 4 veckors mellanrum (mer data om detta finns ej detta; men se här för hus längre dosintervall tycks öka efficacy). Utfallsmåttet COVID-19 mättes från 15 dagar efter dos 2.
I måndags släppte AZ en interimsanalys (prespecificerad när där de angav 79% efficacy). Då uppstod dock vissa problem när deras data safety and monitoring board (DSMB) hävdade att vissa data kan ha haft utdaterad information. Tydligen hade de uppmanat AZ att kommunicera att vaccinet var runt 69-74% effektivt (Nature-genomgång här), men detta alltså utifrån 49 färre fall som nu redovisade data därmed inkluderar.
Idag släppte AZ sen den primära analysen. De hade som prespecificerat mål att göra denna när 150 fall av COVID-19 hade konstaterats – här rapporterar de data för 190 fall (men 14 möjliga/sannolika COVID-19-fall är fortfarande ej bedömda).
I den primära analysen finner AZ att vaccinet har 76% efficacy (95%CI 68-82) mot symptomatisk COVID-19. Skyddet var dock bedömt till 85% hos de som är 65 år eller äldre.
Vaccinet skyddade därtill 100% skydd mot svår eller kritisk sjukdom och sjukhuskrävande vård.
Detta är givetvis bara utifrån en press release, och man bör så klart tolka dessa data med försiktighet tills den har släppts i granskad form. Men den stämmer ganska bra överens med tidigare data (se här), inklusive den från Skottland där vaccinet har visat mycket god effekt (likvärdig med Pfizers vaccin) i att minska behovet av sjukhuskrävande COVID-19. Därtill är några som var kritiska gällande måndagens interimsanalys, nu nöjda.
I Sverige har idag vaccinet återigen kunnat börja ges till de över 65 års ålder.
För mer gällande ev. ovanliga biverkningar av AstraZenecas vaccin – som kanske ffa. kan ses hos yngre kvinnor, se t.ex. här.

2) Ny analys i Nature tyder på att B.1.1.7 smittar 50-100% mer, och att varianten smittar lika väl oavsett ålder.

Analysen av Volz et al. i Nature har utförts av Neil Fergussons grupp vid Imperial College London. En del av resultaten är nog lite intressanta med tanke på den förestående skolöppningen, se nedan:

De fann bl.a. att S-gene target failure (SGTF, som mäts med PCR) är en bra indikator för detektion av varianten B.1.1.7: De finner att 97% av PCR-testerna med SGTF efter mitten av november utgjordes av B.1.1.7.
Deras första analys finner att ffa. i november i UK sågs en ökad tillväxt pga. B.1.1.7 på ~69%, men minskade sen till 43% per vecka efter ytterligare lockdownåtgärder. De matchade sen 3000 B.1.1.7-prover mot lika många icke-B.1.1.7-prover, och fann då en ökning på på 33% per vecka. De finner att B.1.1.7 tog över i England 3:e december, och nådde 50% förekomst 2.5-3 månader efter att den först uppstått (observerats).
När skolor förblev öppna i England under senhösten växte fallen av B.1.1.7, men inte de övriga fallen. När skolorna stängde så gick bägge varianter av SARS-CoV-2 ned. Även trots att samhället var i lockdown så sågs R-värden upp mot 1.8 under denna senhöstperiod, och “smittspridningsövertaget” för B.1.1.7 blev synligt då dess R-värde låg väl över 1, medan icke-B.1.1.7 samtidigt låg under 1.
De undersökte sen åldersstratifierad transmission, och finner i likhet med andra studier att gruppen 19-49 var ständigt överrepresenterad, relativt deras andel (40%) i befolkningen, men utan skillnad mellan B.1.1.7 och icke-B.1.1.7 (se även denna analys i Science)
I Nature-studie såg de i stället att under november, när B.1.1.7 alltså spreds hastigt och skolor var öppna – men övriga samhället i lockdown – så steg fallen bland barn i åldern 11-18, jämfört med deras andel (9%) i befolkningen. Denna skillnad var signifikant högre för fall av typen B.1.1.7 jämfört med icke-B.1.1.7 (se ljusblåa linjerna i bilden nedan, från artikeln). Barn i dessa åldrar kan därmed genom förändrat kontaktmönster jämfört med vuxna ha varit mer utsatta för smitta, under denna tidsperiod.
I deras modell försökte de inkorporera ålder som en drivande faktor, men såg inte att ålder spelade någon signifikant roll: Dvs. B.1.1.7 tycks kunna smitta lika väl oavsett ålder (obs, dock modell- och ej smittspårningsbaserat). Här är för övrigt ett tidigare inlägg jag skrev om studier kring hur virusmängderna (ej inriktat på varianter) inte tycks skilja sig mellan barn och vuxna.
En del av deras data tyder på att B.1.1.7 hade en kortare generationstid (tid mellan smitta, av index till sekundärfall), men det tycks inte vara ett helt tydligt resultat.
De anger i diskussionen att de data som talar emot en “founder effect” är att varianten spreds hastigt inom Storbritannien, utan tecken på att t.ex. ha bara flugits in upprepade gånger. En viktig poäng är att de såg att tuffare samhällsåtgärder kunde minska den relativa reproduktionsfördel som B.1.1.7 medförde: Därmed var den relativa förhöjningen i tillväxten lägre för B.1.1.7. under perioden sen december och tidiga januari, i Storbritannien.
En tidigare analys i Science från 3:e mars fann också ökad runt 43-90% högre smittspridning via B.1.1.7 jämfört med föreågende varianter av SARS-CoV-2, och detta såg forskarna då i flera länder, inklusive USA, Danmark och Schweiz.
R-värdet beräknades till ~55% högre i Danmark, 74% högre i Schweiz och ~59% högre i USA – med liknande data ned på delstatsnivå. De fann i en av deras modeller visst stöd för ökad smittspridning bland barn, men det tycktes inte stämma med risken för sekundärsmitta i hushåll. Deras data tydde inte på immune escape av B.1.1.7 eller kortare generationsintervall. Just den högre smittspridningen pga. B.1.1.7 lyfte forskarna som viktig orsak till att vara försiktig med skolöppningar i flera månader framåt:
“We note that even without increased susceptibility of children to VOC 202012/01, the more efficient spread of the variant implies that the difficult societal decision of closing schools will be a key public health question for multiple countries in the months ahead.”“
Ytterligare data tyder på att B.1.1.7 dock inte tycks öka risken för reinfektioner.
Däremot tyder ytterligare data publicerad i BMJ, liksom tidigare rapporterat, att B.1.1.7 ger ökad mortalitet i COVID-19, sannolikt i intervallet 30-100%. Hur detta påverkar risken att dö per ålderskategori har beräknats på enklare vis här.
En mekanism för ökad smittspridning, som nya data också stödjer och som stämmer med tidiga observationer som jag skrivit om tidigare, är att B.1.1.7 kan öka virusmängderna i luftvägarna. T.ex. ökade andelen med ett mycket hög virusmängd (CT-nivåer under 15) till 35% av B.1.1.7, jämfört med 10% av icke-B.1.1.7-proverna. All data stödjer dock inte att B.1.1.7 ökar virusmängderna. T.ex. finns en mindre preprint-studie här som i stället finner bl.a. längre och snabbare maximal virusutsöndring.

Med vänliga hälsningar,

Jonathan Cedernaes

Leg. läkare, PhD/senior forskare